一、EXPERIMENTAL STUDY ON THE ROLES OF ENDOGENOUS OUABAIN IN THE DEVELOPMENT OF HYPERTENSION（论文文献综述）
马征[1]（2021）在《基于ERK1/2与TGF-β1/Smad3通路研究参连复脉颗粒干预高血压心房重构及房颤易感性机制》文中指出房颤是临床上常见的心律失常,可引起包括脑卒中在内的多种栓塞性疾病,并诱发、加重心力衰竭,严重威胁了人类健康。目前,房颤的西医治疗以内科药物和射频消融术为主,虽然疗效有了明显提高,但仍存在一定局限。中医从整体观念出发,辨证用药,或可作为临床防治房颤的一个策略。在临床实践中发现以益气活血法为基础,通过加入清热化痰、养心安神等方法治疗房颤有一定疗效,然而由于当前临床研究的样本量、方法、质量水平参差不齐,其有效性尚缺乏准确的判断。Meta分析作为循证医学寻求最佳证据的有力手段,或可为解决这一问题提供思路,因此,本研究拟采用Meta分析的方法,对益气活血法为主治疗房颤的临床疗效及安全性进行探讨。流行病学显示房颤与高血压之间关系密切,高血压心房重构被认为是其发生房颤的重要原因,其中,以心房纤维化为主要特征的心房结构重构是关键环节。目前,仍缺乏针对高血压心房重构的有效药物,中医药研究有可能是解决这一问题的突破口。高血压的中医辨证分型主要有肝阳上亢、痰浊阻滞、气虚血瘀等,发病过程容易出现痰热,而快速性心律失常在气虚血瘀的基础上,痰热证表现较为突出,特别是在如房颤等快速性心律失常的发作期,痰热尤为明显。参连复脉颗粒作为我院心内科治疗心律失常的协定处方,其在益气活血的基础上,注重清心化痰,临床治疗有一定疗效。前期研究发现参连复脉颗粒具有抑制炎症、缩短动作电位时长、降低快速性室性心律失常、减少房颤复发率的作用。相关文献研究亦发现参连复脉颗粒主要组成药物及有效成分可通过抑制TGF-β1通路等作用抑制心房纤维化,减少房颤的发生。本研究通过复制原发性高血压大鼠动物模型,运用小动物超声心动图、心电图、在体心房burst刺激、电生理检查、免疫组化及Western Blot等方法,从整体、组织细胞、分子层面进行研究,以验证“参连复脉颗粒可能通过调节ERK1/2和TGF-β 1/Smad3通路,抑制高血压心房重构和房颤易感性”的假说。目的1.探讨以益气活血法为主治疗房颤的临床疗效和安全性,为房颤的中医药治疗提供循证医学证据。2.探究参连复脉颗粒对高血压心房重构和房颤易感性的干预作用及可能机制。第一部分 益气活血法治疗房颤的Meta分析方法通过计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）,中国生物医学文献数据库（CBM）,维普中文期刊全文数据库（VIP）,万方数据库,以及国外数据库包括PubMed、Web of Science及Cochrane Library。收集公开发表的关于益气活血法为主联合西医常规治疗房颤的随机对照临床实验。用RevMan5.3软件对纳入的文献进行Meta分析,结果通过森林图呈现,敏感性分析评估结果是否稳定,漏斗图分析文献是否存在发表偏倚。结果1.文献检索筛选结果经过文献检索和补充,共检索出712篇文献,排除重复文献215篇,进而浏览标题、,剔除289篇与纳入标准不符的文献,最后进行文献通读,纳入文献17篇。2.纳入文献特征2.1一般资料17篇文献共纳入1639人,其中治疗组828人,对照组811人;17篇文献中有2篇未详细说明治疗组和对照组具体年龄和性别分布情况,其余均详细描述了治疗组和对照组患者的例数、性别、年龄、干预措施和疗程,17篇文献中有3篇文献未明确说明病程情况,其余详细描述了病程;17篇文献均描述治疗组和对照组的一般资料无统计学差异。2.2中药使用情况本研究纳入的文献以益气活血法为基础治法,其中使用频次较高的药物为人参（10次）,黄芪（6次）,丹参（8次）,三七（7次）。2.3不良反应及随访情况纳入的17篇文献中,有4篇明确报道无不良反应;有6篇明确报道出现不良反应,包括有头晕、恶心呕吐、心动过缓等;有7篇未描述是否发生不良反应。3.文献质量评价纳入文献总体质量一般,经改良jadad评分量表评分,有4篇文献2分,6篇文献3分,6篇文献4分,1篇文献6分。纳入的17篇文献均提及“随机”字样,其中13篇采用了正确的随机方法,17篇文献均未描述分配方案隐藏,有1篇文献采用了正确的盲法,2篇文献报告偏倚风险低,17篇文献结果数据均完整、没有其他偏倚来源。4.Meta分析结果Meta分析结果显示,益气活血中药联合常规西药组在临床疗效（RR=1.16,95%CI=[1.08,1.23],Z=4.33,P<0.00001）、中医证候疗效（RR=1.29,95%CI=[1.18,1.41],Z=4.33,P<0.00001）、房颤转复率（RR=1.23,95%CI=[1.04,1.46],Z=2.46,P=0.01）、窦性心律维持（RR=1.31,95%CI=[1.14,1.50],Z=3.80,P=0.0001）、房颤发作次数（SMD=-1.00,95%CI=[-1.73,-0.27],Z=2.67,P=0.008）和安全性评价（RR=0.43,95%CI=[0.28,0.66],Z=3.83,P=0.0001）方面优于常规西药组。结论以益气活血法为主的口服中药联合西药,在改善房颤临床疗效、中医证候疗效、房颤转复率、窦性心律维持及房颤发作次数方面有一定疗效,且安全性较好。但由于纳入的文献质量有限,本次Meta分析结果尚有待大样本、高质量的临床研究证实。第二部分基于ERK1/2与TGF-β1/Smad3通路研究参连复脉颗粒干预高血压心房重构及房颤易感性机制方法1.分组与给药将自发性高血压大鼠随机分为SHR空白组（SHR组）、SHR+氯沙坦钾组（LOS组）、SHR+参连复脉颗粒组（SLFM组）,同时以正常血压京都威斯特大鼠作为正常对照组（WKY组）,共4组。给予相应药物或生理盐水灌胃,共4周。2.检测方法各组大鼠干预4周后记录体重、血压、心率、死亡情况;利用小动物超声心动图检测左心房及左心室的结构和功能;利用心电图检测P波时限、PR间期;利用多导生理记录仪检测心房有效不应期,利用在体心房burst刺激检测房颤易感性;利用H&E染色、Masson染色及免疫组化检测心房心肌细胞肥大、心房间质纤维化情况;利用ELISA、Rt-qPCR及Western Blot技术检测ERK1/2与TGF-β1/Smad3通路相关基因及蛋白表达水平。结果1.模型评价:（1）与WKY组相比,SHR组体重较轻,收缩压和舒张压均明显升高（P<0.05）;（2）与WKY组相比,SHR组左室壁增厚、左室内径缩小、左心房扩大、左心房总射血分数降低、标化左心房重量及标化全心重量增加（P<0.05）;（3）与WKY组相比,SHR组P波时限、PR间期、房颤诱发持续时间增加（P<0.05）;（4）与WKY组相比,SHR组心房心肌细胞肥大、胶原蛋白I和胶原蛋白Ⅲ表达增高,胶原纤维容积分数升高（P<0.05）;（5）与WKY组相比,SHR组心肌纤维化相关因子表达异常,表现为 ERK1/2 通路相关因子 AngⅡ、AT1R、p-ERK1/2 显着升高（P<0.05）,而 TGF-β1/Smad3通路相关因子 Galectin-3、TGF-β1、p-Smad3、MMP-3 升高（P<0.05）,TIMP-3 降低（P<0.05）。2.参连复脉颗粒对心脏结构和功能的作用:SLFM组与SHR组相比,左心房内径、左心房最大容积显着缩小（P<0.05）,其余指标均无明显差异;LOS组与SHR组相比,舒张期左室前壁厚度、左房内径显着缩小（P<0.05）,左心房最大容积有缩小的趋势,但差异没有统计学意义,其余指标均无明显差异。3.参连复脉颗粒对心房电生理及房颤诱发率的作用:SLFM组与SHR组相比,P波时限、房颤诱发持续时间显着降低（P<0.05）,房颤诱发率有降低的趋势,但差异没有统计学意义,其余指标均无明显差异;LOS组与SHR组相比,P波时间、PR间期、房颤诱发持续时间显着降低（P<0.05）,房颤诱发率有降低的趋势,但差异没有统计学意义,其余指标均无明显差异。4.参连复脉颗粒对心房心肌细胞肥大及心房间质纤维化的作用:与SHR组相比,SLFM组与LOS组心房心肌细胞肥大有所抑制,胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ表达有所减少,纤维容积分数明显减少（P<0.05）。5.参连复脉颗粒对心房ERK1/2及TGF-β1/Smad3通路相关因子表达的作用:与SHR组相比,SLFM 组与 LOS 组心房 AT1R、p-ERK1/2/t-ERK1/2 显着降低（P<0.05）;SLFM组与 LOS 组心房 Galectin-3、TGF-β1、p-Smad3、t-Smad3、MMP-3、MMP-3/TIMP-3 显着降低（P<0.05）,TIMP-3 明显升高（P<0.05）。结论1.参连复脉颗粒能改善自发性高血压大鼠心房结构重构,对心房电重构及房颤易感性有一定抑制作用。2.参连复脉颗粒改善自发性高血压大鼠心房结构重构的机制可能和调控ERK1/2及TGF-β1/Smad3信号通路有关。
孟庆海[2]（2021）在《泽泻醇B乙酸酯通过调节肠道菌群和肠道雌激素受体抗绝经后动脉粥样硬化的机制研究》文中指出目的:探究绝经后女性雌激素受体下调、肠道菌群变化及绝经后血管损伤之间的相关性,探究泽泻醇B乙酸酯能否通过调节肠道菌群和肠道雌激素受体抗绝经后动脉粥样硬化并探索其可能机制。方法:第一章:收集接受主动脉置换术的绝经前（<45岁）和绝经后（>55岁）女性主动脉血管及绝经前（<45岁）正常女性和绝经后（>55岁）冠心病女性患者粪便。16SrRNA基因高通量测序分析女性粪便中的肠道菌群,HE染色观察女性主动脉血管的病理变化,透射电镜观察女性血管中的超微结构变化,免疫组化染色检测女性血管中NLRP3、Caspase-1、IL-1β、ERα、ERβ、GPER、SRC、PI3K 和 p-AKT 的表达。分析绝经前后女性主动脉炎症、雌激素受体表达及肠道菌群组成的相关性。第二章:使用LDLR-/-小鼠合并高脂饮食复制动脉粥样硬化模型,对动脉粥样硬化模型小鼠进行双侧卵巢切除复制绝经后动脉粥样硬化模型（模型组）,同时设置C57BL/6正常饮食和高脂饮食组以及LDLR-/-小鼠正常饮食组。对绝经后动脉粥样硬化模型小鼠分别进行AB23A治疗实验、粪菌移植实验及AB23A与抗生素联合应用实验。实验周期结束后,使用生化试剂盒检测小鼠血清中TC、TG、LDL-c及HDL-c 水平以评价血脂,ELISA试剂盒检测小鼠血清中IL-1β、IL-6及TNF-α水平以评价血清炎症,油红O染色检测小鼠主动脉及主动脉根部切片中阳性面积以评价动脉粥样硬化损伤,Masson染色检测小鼠主动脉根部切片中胶原以评价纤维帽面积,免疫组织化学染色检测小鼠主动脉根部切片及结肠中NLRP3和IL-1β的表达水平以评价组织炎症,HE染色检测小鼠结肠组织形态以评价组织病理损伤,免疫组织荧光染色检测小鼠结肠中Claudin-1、Occludin和ZO-1的表达水平以评价紧密连接的状态,蛋白印迹法检测小鼠结肠组织中NLRP3、IL-1β、Claudin-1、Occludin和ZO-1的蛋白表达水平以进一步确认结肠中炎症和紧密连接状态。16SrRNA基因高通量测序分析小鼠粪便中肠道菌群。分析AB23A模型小鼠治疗实验中小鼠动脉粥样硬化相关症状、肠道菌群及紧密连接之间相关性。第三章:对绝经后动脉粥样硬化模型小鼠进行AB23A治疗实验。实验周期结束后,使用ELISA试剂盒检测小鼠血清中雌激素水平,免疫组织化学染色检测小鼠结肠中ERα、ERβ、GPER和SRC的表达水平,免疫组织荧光染色检测小鼠结肠中PI3K和p-AKT的表达水平,蛋白印迹法检测小鼠结肠组织中ERα、ERβ、GPER、SRC、PI3K、AKT和p-AKT的蛋白表达水平。应用胆固醇负荷的Caco-2细胞复制肠道上皮细胞损伤模型,使用AB23A并联合ERα抑制剂MPP、ERβ抑制剂PHTPP、GPER抑制剂G-15、PI3K抑制剂LY294002或AKT抑制剂10-DEBC抑制相应蛋白,或联合ERα siRNA、ERβ siRNA、GPER siRNA或SRC siRNA沉默相应基因的表达,作用于Caco-2细胞,并建立不同的对照和分组。MTT法检测细胞活性,油红O染色评价细胞脂质堆积,免疫荧光法检测细胞中 SRC、ERα、ERβ、GPER、PI3K、p-AKT、Claudin-1、Occludin 及 ZO-1 单独或共同表达的情况,蛋白印迹法检测细胞中SRC、ERα、ERβ、GPER、NLRP3、IL-1β、PI3K、p-AKT、Claudin-1、Occludin、ZO-1的蛋白表达情况,免疫共沉淀法检测细胞中GPER与SRC的相互作用。结果:第一章:与绝经前女性相比,绝经后女性血管内皮层和平滑肌均呈现更严重的损伤及 NLRP3、Caspase-1、IL-1β 表达的升高,而 ERα、ERβ、GPER、SRC、PI3K 和 AKT的表达均显着降低。与正常绝经期女性相比,绝经后冠心病女性粪便中肠道菌群的物种丰度和物种多样性显着降低;特定水平的物种相对丰度变化显着,如门水平上,Firmicutes、Tenericutes及Fusobacteria等细菌门的相对水平在绝经后女性的粪便中显着降低,而Verrucomicrobia及Bacteroidetes等细菌门的相对水平显着升高,属水平上,Clostridium 及Faecalibacterium等细菌属的相对水平显着降低,而 Shigella、Lactobacillus及Bacteroides等细菌属的相对水平显着升高。相关性分析显示绝经前后女性主动脉炎症、雌激素受体表达及肠道菌群组成之间具有显着的相关性。第二章:与动脉粥样硬化小鼠相比,绝经后动脉粥样硬化小鼠血脂、血清炎症水平和动脉粥样硬化损伤进一步增加,并导致结肠炎症、紧密连接损伤和病理性变化的加剧,AB23A的治疗显着降低模型小鼠血脂、血清炎症水平和动脉粥样硬化损伤,并显着减轻结肠炎症、紧密连接损伤和病理性变化;与动脉粥样硬化小鼠相比,绝经后动脉粥样硬化小鼠的肠道菌群的丰度和多样性显着降低,且特定物种水平上相对丰度发生显着改变,AB23A的治疗显着增加模型小鼠肠道菌群的丰度和多样性,并逆转模型小鼠特定物种水平上相对丰度的变化,如AB23A的治疗显着增加模型小鼠粪便内降低的Firmicutes细菌门的相对水平,显着降低模型小鼠粪便内升高的Verrucomicrobia细菌门的相对水平,在属水平上,AB23A的治疗显着降低模型小鼠的粪便中Bacteroides和Akkermansia等细菌属的相对水平;相关性分析显示小鼠的动脉粥样硬化相关症状、肠道菌群组成及紧密连接之间呈现显着相关性。粪菌移植导致模型小鼠肠道菌群丰度、多样性和特定物种水平上相对丰度向供体小鼠靠近;接受模型组小鼠粪便的受体小鼠的肠道菌群丰度和多样性显着低于接受AB23A治疗组粪便的受体小鼠,具有同样变化的还包括特定物种水平上的相对丰度;改变模型小鼠肠道菌群结构足以引起血脂、血清炎症和动脉粥样硬化症状以及结肠炎症、紧密连接损伤和病理性变化显着改变,与接受模型组小鼠粪便的受体小鼠相比,接受AB23A治疗组粪便的受体小鼠的血脂、血清炎症和动脉粥样硬化损伤显着降低,结肠炎症、紧密连接损伤和病理性变化显着减轻。抗生素显着抑制各组小鼠肠道菌群的丰度和多样性;给予抗生素的模型组小鼠中,总胆固醇水平、血清炎症和动脉粥样硬化症状显着降低,结肠炎症、紧密连接损伤和病理性变化显着减轻;AB23A对给予抗生素的模型组小鼠的治疗仍促进了肠道菌群的丰度和多样性;抗生素的应用,增强了 AB23A对模型小鼠血脂、血清炎症和动脉粥样硬化损伤的降低作用及对结肠炎症、紧密连接损伤和病理性变化的减轻作用。第三章:双侧卵巢的切除,导致高脂饮食LDLR-/-小鼠雌激素受体、雌激素水平及SRC表达的显着降低,同时显着降低的还有PI3K/AKT信号,AB23A未影响模型小鼠雌激素水平,但显着上调肠道中雌激素受体和SRC的表达,并上调PI3K/AKT信号。胆固醇的负荷导致Caco-2细胞中胆固醇堆积、炎症增加和紧密连接损伤;AB23A减轻胆固醇作用的Caco-2细胞中胆固醇堆积、炎症和紧密连接损伤,上调SRC的表达并增强PI3K/AKT信号。使用ERα或ERβ的抑制剂或ERα或ERβ的基因被沉默时,未影响AB23A对胆固醇作用的Caco-2细胞胆固醇堆积和炎症的抑制以及紧密连接的保护作用,也未影响AB23A对GPER和SRC的上调作用,同样未影响AB23A对PI3K/AKT信号的激活;使用GPER抑制剂或GPER siRNA时,AB23A对胆固醇作用的Caco-2细胞胆固醇堆积和炎症的抑制以及紧密连接的保护作用被取消,同时被取消的还包括AB23A对SRC的上调作用和对PI3K/AKT信号的激活。SRC的基因被沉默时,AB23A对胆固醇作用的Caco-2细胞胆固醇堆积和炎症的抑制以及紧密连接的保护作用被取消,AB23A对PI3K/AKT信号的激活作用同样被取消,但未影响AB23A对胆固醇作用的Caco-2细胞雌激素受体表达的上调作用。PI3K/AKT信号被阻断时,AB23A对胆固醇作用的Caco-2细胞胆固醇堆积和炎症的抑制以及紧密连接的保护作用被取消;但是PI3K/AKT信号的抑制未影响AB23A对雌激素受体和SRC的上调作用。结论:1.绝经后女性血管炎症和损伤的增加与雌激素受体信号降低及肠道菌群的紊乱具有显着的相关性。2.AB23A可通过调节肠道菌群减轻绝经后LDLR-/-小鼠肠道炎症并保护肠屏障,进而降低绝经后小鼠的血脂、血清炎症及血管炎症,抑制绝经后小鼠动脉粥样硬化的发生发展。3.AB23A通过激活结肠上皮细胞GPER上调SRC表达并激活下游的PI3K/AKT信号进而抑制结肠上皮细胞炎症和紧密连接损伤是其抑制绝经后小鼠动脉粥样硬化发生发展的机制之一。
董娜[3]（2021）在《下调SOD1表达对心肌细胞功能的调控机制研究》文中提出背景及目的:氧化应激与多种临床疾病密切相关,阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）多合并心血管疾病,也是一种常见的氧化应激性疾病。有较多研究发现,间歇低氧（IH）环境下氧化应激水平升高,抗氧化物铜锌超氧化物歧化酶（SOD1）等水平减低。SOD1是生物体内关键的抗氧化酶之一,还可作为信号传播的控制器,其表达异常进一步影响脏器功能,但具体机制尚未完全明确。文献报道及我们的前期实验发现IH可致SOD1表达下调,但SOD1下调后对于脏器功能的影响及机制研究缺乏报道。基于以上理论和研究基础,我们选择心肌细胞为研究对象,模拟IH暴露后SOD1表达下调,利用高通量RNA测序（RNA-seq）寻找大鼠永生心肌细胞H9C2细胞系SOD1下调后相关差异表达基因（DEGs）,通过分析这些功能基因改变了解SOD1下调对心肌细胞功能的调控作用,推断SOD1在OSA相关心肌损伤过程中的作用及可能调控机制。从而为今后OSA并发心血管疾病的研究打开新的思路。方法:下调大鼠永生心肌细胞H9C2细胞系的SOD1基因,并收集细胞进行RNA-seq测序,寻找心肌细胞SOD1基因敲低细胞和基因野生型细胞基因转录水平发生显着差异的基因,采用GO和KEGG分析其参与的生物学过程、功能和可能的信号通路,以了解SOD1下调对心肌细胞功能的调控作用及机制。结果:（1）shRNA沉默后SOD1检测:与SOD1-阴性对照组（sh Ctrl）相比,SOD1-干扰组（sh SOD1）SOD1mRNA表达量明显下降,表明我们成功敲低了大鼠永生心肌细胞H9C2细胞中SOD1基因的表达。（2）转录组测序统计分析及序列比对:通过对样本测序文库进行RNA-seq,平均每个文库获得的高质量数据是73456593.0条,碱基总数为62.92Gb。由fastqc软件检测并评估出符合分析要求且用于后续分析的质量可靠的下机数据。特异性对应（Uniquely mapped）至参考基因组中唯一位点的比率为54.43%-69.94%。并进一步统计其在基因组的位置分布,发现位于CDS的测序数据较多,分布于基因间区和内含子区的较少。（3）SOD1差异表达分析结果:在H9C2细胞中敲低SOD1后,发现213个显着差异表达基因,其中,显着上调表达的基因总数为135个,显着下调表达的基因总数为78个。（4）SOD1相关差异基因的GO分析:对表达量上调的135个基因进行GO分析,发现大部分富集在转录调控和代谢过程等生物学过程,进一步查看这些基因的表达水平,发现EGR1和NR1D1在样本中表达量超过1,有研究报道EGR1与氧化应激和心肌肥厚有关;NR1D1在调节炎症反应和减少ROS产生中发挥重要作用。表达量下调的78个DEGs参加的生物学过程主要和代谢、氧化还原过程有关,包括与胆固物醇生物合成过程（cholesterol biosynthetic process）等有关,其中,SCD1、CCL2基因在SOD1参与的氧化还原过程中涉及的基因中表达量较高。SCD1是调节心脏代谢过程中的重要参与者;CCL2下调表达减少动脉粥样硬化的形成。（5）SOD1相关差异基因的KEGG分析:表达量下调的78个基因在KEGG分析中富集到的一些高表达信号通路与炎症相关,其中,CXCL1和CCL7基因均与炎症相关。（6）qRT-PCR验证差异表达基因:通过qRT-PCR分析EGR1、NR1D1、CCL2、CCL7、CXCL1、SCD1等6个基因的表达趋势,发现上调表达的基因是EGR1和NR1D1,下调表达的基因是CCL2、CCL7、CXCL1和SCD1。验证结果与RNA-seq结果相同,表明我们的测序结果可信。结论:本项目中发现了受到SOD1调控且富集性的参与氧化应激、炎症反应过程的基因和信号通路,其可能主要通过影响心肌收缩、炎症反应、脂质代谢等途径影响心脏的功能。推断其可能也在OSA相关的心肌损伤过程中发挥作用,值得关注和进一步研究。
邢英[4]（2021）在《GLP-1通过调节脂代谢基因及肠道菌群改善非酒精性脂肪性肝病的机制研究》文中提出目的:探讨非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的代谢紊乱,评价胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对NAFLD的疗效、炎症指标的影响及相关性。探讨GLP-1在体外细胞模型水平、肠道微生态上对NAFLD的作用机制。为NAFLD防治提供更多理论依据。方法:第一部分:通过121例NAFLD患者与121例正常人群的生化指标、炎症指标比较,分析炎症指标的变化及其与胰岛素抵抗（IR）的相关性。进一步分析NAFLD患者在利拉鲁肽治疗前后生化指标、炎症指标改善情况,及相关性分析。第二部分:从公共数据库即基因表达数据库（GEO）下载脂肪肝芯片数据,通过生物信息学分析,查找差异靶基因和通路。以人肝癌细胞（HepG2）细胞为研究对象,经游离脂肪酸（FFA）和10%胎牛血清的低糖DMEM培养基培养HepG2细胞24h,通MTT测定细胞活性,结合油红O染色及细胞内甘油三酯（TG）的测定,确定NAFLD体外模型的建立。模型确立后给予不同浓度GLP-1干预24h后提取细胞总RNA,并反转录,通过实时定量PCR检测差异基因相关通路脂联素（APN）、脂联素受体（Adipo R）、5’-磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）mRNA的表达;提取细胞总蛋白,通过蛋白印迹法（Westren Blot）检测APN,Adipo R、AMPK、PPARα蛋白的表达;检测细胞内TG含量,油红O染色观察细胞内脂滴蓄积情况。分析GLP-1对上述指标的影响。第三部分:采用高通量测序手段,对比30例NAFLD患者与30例健康人群的肠道菌群多样性、结构、功能的差异。进一步将60例NAFLD患者完全随机平均分为利拉鲁肽治疗组、二甲双胍治疗组,深入探究利拉鲁肽治疗前后,患者炎症指标、生化指标与肠道菌群共变化机制,并通过功能预测评价和验证利拉鲁肽的治疗效果。结果:第一部分:（1）本研究中NAFLD患者的一般资料（体重指数（BMI）、血压、腰臀比（WHR））、生化指标（丙氨酸氨基转移酶（ALT）、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白C（LDL-C））均显着高于健康人群,但高密度脂蛋白C（HDL-C）显着低于健康人群（P<0.05）。对比分析发现,NAFLD患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、空腹胰岛素（FINS）、FBG、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、均极显着高于健康人群（P<0.05）,IL-6、TNF-α均与HOMA-IR呈极显着正相关关系（P<0.001）。（2）利拉鲁肽治疗NAFLD患者前后诸多指标变化存在显着相关关系（P<0.05）。对患者一般资料（BMI、WHR、DBP、SBP）、胰岛β细胞功能（FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR）、炎症相关指标（IL-6、TNF-α和APN）、脂代谢（TC、TG、LDL-C）、肝功能（ALT、天冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT））和脂肪衰减值（CAP）均产生极显着影响（P<0.001）,对HDL-C、LSM影响不显着（P>0.05）。肝功能指标改善与炎症因子下降、APN升高呈正相关。第二部分:（1）通过生物信息分析,发现NAFLD差异基因富集的AMPK、过氧PPARα信号通路为APN及Adipo R下游通路。（2）通过油红O染色、TG的测定及结合MTT结果显示:（油酸）造模液浓度为1mM,造模时间为24h时,对细胞活性无显着影响,且细胞内TG显着升高,细胞内脂滴蓄积明显,是诱导细胞脂肪变性的最佳条件。（3）TG含量测定:不同浓度GLP-1处理组与模型组细胞比较,TG含量显着下降,并且与浓度呈现正相关关系（P<0.01）。（4）油红O染色结果显示:不同浓度GLP-1处理48h,可不同程度降低细胞内蓄积的脂滴,尤其1000nM效果明显。（5）实时定量PCR结果显示:与模型组相比不同浓度GLP-1处理48h后,脂代谢基因APN、Adipo R、AMPK、PPARα mRNA表达明显升高;（6）蛋白印迹结果显示:与模型组相比不同浓度GLP-1处理48h后,脂代谢基因APN、Adipo R、AMPK、PPARα蛋白表达明显升高。第三部分:（1）NAFLD患者与健康人群肠道菌群差异明显。NAFLD患者肠道中厚壁菌门、拟杆菌门等典型优势有益菌的丰度均低于健康人群,同时包含多种机会性致病菌的变形菌门的丰度显着高于健康人群。（2）利拉鲁肽对NAFLD的治疗效果优于二甲双胍。且利拉鲁肽对肠道菌群的影响相对较小。利拉鲁肽治疗后,肠道细菌丰度变化与患者胰岛β细胞功能、脂代谢、炎症相关指标、肝功能、脂肪沉积等多项指标密切相关。此外,利拉鲁肽治疗后,患者肠道中多个基因丰度存在显着差异,包括胆汁酸生物合成、胰岛素抵抗、胰高血糖素信号通路显着减弱,丙酸代谢、丁酸代谢显着增强等（P<0.05）。结论:（1）NAFLD患者存血压、血糖、血脂代谢紊乱,并有炎症指标偏高及胰岛素抵抗。故NAFLD患者应全面评估并对危险因素积极进行干预,即控制糖脂等代谢紊乱、合理降压等,GLP-1可显着改善NAFLD患者临床指标,降低炎症指标,改善肝脏脂肪沉积,对脂肪肝治疗效果显着。（2）脂肪肝存在APN基因及下游通路基因的差异表达。1Mm FFA培养HepG2细胞24h,可诱导细胞脂肪变,可作为脂肪肝细胞模型;GLP-1通过激活脂代谢基因APN、Adipo R、AMPK、PPARα的表达,从而缓解HepG2细胞脂肪变,减少细胞内脂滴,因此GLP-1对脂肪肝细胞模型有一定缓解作用。（3）利拉鲁肽对NAFLD的疗效优于二甲双胍,且对患者肠道菌群影响相对较小,肠道菌群与炎症指标相关,肠道菌群结构及代谢组学可能是其改善脂肪肝重要突破口。
曾昭楠[5]（2019）在《冠心病常见环境影响因素及特定circRNA的竞争内源性RNA关系研究》文中进行了进一步梳理目的探讨冠心病的主要环境影响因素,筛选及验证冠心病病例组与对照组外周血差异表达的circRNA、miRNA及mRNA,构建冠心病相关的circRNA-miRNA-mRNA竞争内源性RNA网络,研究外周血circRNA、miRNA表达水平对诊断冠心病患病的价值,构建冠心病患病表观遗传风险得分,分析表观遗传风险得分与环境影响因素对冠心病的影响及其之间潜在的交互作用。方法（1）采用以医院为基础的病例-对照研究设计,于2016年10月至2018年6月,在福建医科大学附属第一医院、福建医科大学附属协和医院和福建省人民医院按照严格的纳入标准和排除标准收集冠心病病例739例、健康对照1877例,对研究对象进行问卷调查、体格检测及实验室检测等,收集其一般人口学特征、个体行为因素、生理指标、社会心理因素、疾病史及家族史等资料。采用多因素logistic回归模型探讨冠心病患病的主要环境影响因素。（2）采用高通量基因芯片技术筛选冠心病相关的circRNA、miRNA及mRNA,通过生物信息学分析构建circRNA-miRNA-mRNA竞争内源性RNA网络,并通过q RT-PCR验证差异表达的circRNA、miRNA及mRNA。采用多因素logistic回归模型探讨circRNA、miRNA是否为冠心病患病的独立危险因素。采用ROC曲线评价各指标对诊断冠心病患病的价值。应用叉生分析法、logistic回归模型进行环境因素与表观遗传因素的联合作用分析。结果（1）与轻强度职业体力活动者相比,中强度职业活动和重强度职业体力活动者患冠心病风险较低（OR=0.715,95%CI:0.5860.872和OR=0.678,95%CI:0.5330.862）;饮食清淡者患冠心病风险较低（OR=0.754,95%CI:0.6290.905）;近期遭遇重大生活事件、有冠心病家族史、高血压、高脂血症、糖尿病患冠心病风险增加。（2）circRNA、miRNA及mRNA在冠心病病例组与对照组间存在差异表达,circ0001946-mi R-7-5p-PARP1/RAF1之间两两存在着正/负表达关系。（3）circ0008507、circ0001946、circ0000284在冠心病病例组外周血中表达水平上调,mi R-153-3p、mi R-7-5p、mi R-379-5p在冠心病病例组外周血中表达水平下调。（4）circ0008507、circ0001946、circ0000284和mi R-7-5p具有较好的诊断诊断冠心病患病价值,联合上述指标ROC曲线的AUC为0.893（95%CI:0.8540.932）,且诊断准确性高于单个指标。（5）表观遗传风险得分高且非饮食清淡者患冠心病的风险明显升高。结论（1）重、中强度职业体力活动、饮食清淡是冠心病的保护因素,近期遭遇重大生活事件、冠心病家族史、高血压、高脂血症、糖尿病是冠心病的危险因素。（2）circ0001946可能作为ceRNA通过circ0001946-mi R-7-5p-PARP1/RAF1调控轴在冠心病发生发展中起着重要作用。（3）circ0008507、circ0001946、circ0000284高表达是冠心病患病的独立危险因素,mi R-153-3p、miR-7-5p、miR-379-5p高表达是冠心病患病的独立保护因素。（4）circ0008507、circ0001946、circ0000284和miR-7-5p具有较好的诊断诊断冠心病患病价值,其指标联合诊断准确性高于单个指标。（5）表观遗传风险得分与饮食清淡在冠心病患病中存着联合作用。
陈真[6]（2017）在《螺内酯对盐诱导高血压大鼠心肌间质纤维化及ⅠL-17A表达的作用研究》文中研究指明目的探讨螺内酯对盐诱导高血压大鼠左室心肌间质纤维化及白介素17A（IL-17A）的影响。方法80只5周龄Wistar大鼠,随机分为正常对照组、2%氯化钠组、3%氯化钠组、2%氯化钠干预组和3%氯化钠干预组每组16只;正常对照组、2%氯化钠组和3%氯化钠组分别给予蒸馏水、2%和3%氯化钠饲养10周,2%氯化钠干预组、3%氯化钠干预组分别用2%和3%氯化钠饲养5周后,给予螺内酯20mg/（g·d）灌胃再饲养5周;每周尾袖法测动脉血压1次,饲养10周后全部麻醉并处死,抽腹主动脉血和留取左心室心肌组织待检测,HE染色观察左心室心肌细胞形态,Masson染色观察心肌胶原纤维并计算胶原容积分数（CVF）,免疫组化、酶联免疫吸附法（ELISA）分别检测IL-17A、TNF-α、MMP-9、TGF-β1在心肌组织和血浆中的表达水平。结果（1）全部大鼠饲养10周后,死亡8只,死亡率10%（8/80）,成模51只,成模率79.69%（51/64）,其中2%氯化钠组成模率75%（12/16）,死亡率12.5%（2/16）,3%氯化钠组成模率81.3%（13/16）,死亡率12.5%（2/16）,2%氯化钠+螺内酯组成模率87.5%（14/16）,死亡率12.5%（2/16）和3%干氯化钠+螺内酯组成模率75%（12/16）,死亡率12.5%（2/16）。（2）与正常对照组相比,2%氯化钠组、3%氯化钠组、2%氯化钠+螺内酯组和3%氯化钠+螺内酯组大鼠的平均收缩压及平均舒张压均显着增高（均P<0.05）,与2%和3%氯化钠组相比,两螺内酯组的平均收缩压明显降低（均P<0.05）;但2%和3%氯化钠组之间、两螺内酯组之间收缩压水平无差异（P>0.05）。（3）与正常对照组相比,2%和3%氯化钠组大鼠的左室内径均显着增大（均P<0.05）;与2%和3%氯化钠组相比,螺内酯干预5周后两螺内酯组的平均左室内径均显着下降（均P<0.01）;但2%和3%氯化钠组之间、两螺内酯组之间差别不明显（P>0.05）。（4）与正常对照组相比,2%和3%氯化钠组大鼠心肌和血浆中IL-17A、TNF-α、MMP-9和TGF-β1的水平显着增高（均P<0.05）,2%和3%氯化钠干预组大鼠的血浆和心肌组织中IL-17A、TNF-α、MMP-9和TGF-β1的水平显着下降（均P<0.05）,但2%和3%氯化钠组间及2%和3%氯化钠+螺内酯组间上述指标均无明显差异。（5）与正常对照组相比,2%和3%氯化钠组大鼠的CVF（P<0.05）均显着增高;但螺内脂干预5周后2%和3%氯化钠组CVF均明显降低,但2%氯化钠+螺内酯组较3%氯化钠+螺内酯组降低更明显（P<0.05）（6）相关分析发现:IL-17A与TNF-α、MMP-9、TGF-β1表达呈正相关（r=0.5、0.4、0.5,均P<0.05）;CVF与IL-17A、TNF-α、MMP-9、TGF-β1均呈正相关（r=0.4、0.6、0.7、0.8;均P<0.01）。（7）心肌组织HE和Masson染色:成模大鼠心肌细胞增生肥大、灶性溶解,纤维组织增多;螺内酯干预组大鼠心肌细胞增生、肥大、灶性溶解程度较轻,纤维组织显着减少。结论盐诱导高血压大鼠的IL-17A表达明显增高,与TNF-α、MMP-9、和TGF-β1表达呈正相关;螺内酯干预后IL-17A、TNF-α、MMP-9、TGF-β1和CVF均显着降低;提示螺内酯可能通过调控IL-17A、TNF-α、MMP-9和TGF-β1等因子的表达而逆转左室间质纤维化。
亢园园[7]（2017）在《内源性哇巴因及其相关蛋白基因与高血压关系的临床研究》文中提出目的:内源性哇巴因（EO）浓度升高和内收蛋白基因变异可以通过两种分子机制调节Na+-K+-ATP酶的活性,引起水钠潴留从而引起高血压。EO的拮抗剂—罗芙他辛可以选择性抑制这两种机制而发挥降低血压的作用。在欧洲已经完成的Ⅱ期临床试验,证实罗芙他辛只在部分携带有某些特异基因图谱的人群中有明显的降压作用。因此,本论文的研究目的是明确中国人群EO的含量,探讨其与血压的关系;并在未治疗人群中构建EO相关蛋白基因图谱,并探讨EO相关蛋白基因与高血压及肾小管钠处理功能的关系研究。方法:本论文研究对象为全国动态血压登记研究的病人,至少2周未服用任何降压药物且因怀疑高血压而来医院高血压门诊就诊进行24小时动态血压监测的患者以及在中国浙江景宁畲族自治县招募的自然人群。我们收集了血、晨尿以及24小时尿液以检测血和尿电解质和血生化和肌酐浓度,采用电感耦合等离子体质谱法检测血和尿中锂浓度,计算肾小球滤过率标化的近端肾小管滤过锂排泄分数(fractional excretion of lithium,FELi)和远端肾小管钠重吸收率(fractional distal reabsorption rate of sodium,FDRNa)。FELi越高,表明近端肾小管重吸收钠越少,反之越高。FDRNa越高,表明未被近端肾小管重吸收的钠在远端肾小管重吸收率越高,反之越低。我们使用放免方法测量血浆内源性哇巴因的含量。我们使用Snap Shot方法分别对基因进行分析,分别构建基因图谱1和2,基因图谱1和2构成混合的基因图谱3。结果:在中国未治疗患者中,24小时动态血压和家庭血压诊断白大衣高血压的患病率分别为13.3%和19.4%（P=0.0001）,隐匿性高血压的患病率分别为17.2%和11.9%（P=0.0005）,持续性高血压的患病率分别为40.6%和34.5%（P=0.0003）。在肾小管钠处理功能的影响因素中,环境因素分别解释了约1.3%和3.5%,然而基因只解释了大约0.98%,甚至更少。中国景宁自然人群的EO的含量为310 pmol/L。与女性相比较,男性有着较高水平的EO（342 vs.278 pmol/L,P<0.0001）,较低水平的心率（65.8 vs.71.5 bpm,P<0.0001）。在校正了协变量后,EO的浓度与心率呈正相关,血浆中EO的浓度每增加85.4 pmol/L,心率就加快1.8跳/分钟（P=0.003）,其与血压相关,但未达到统计学意义。与Profile1（-）相比,Profile1（+）的平均24小时血压、白天及夜间血压高2.6-3.0 mm Hg/2.2-2.3mm Hg（P≤0.01）,24小时尿钠排泄量高9 mmol（P=0.04）,但FELi/FENa比值低3.7（P=0.04）,说明基因图谱携带者1近端肾小管重吸收钠的比例是相对增高。与Profile3（-）相比,Profile3（+）24小时平均血压、白天以及夜间血压都高,分别高3.0/1.6 mm Hg、3.4/1.6 mm Hg和2.6/1.3 mm Hg（P≤0.04）;24小时钠排泄量明显增高10.4 mmol（165.2 vs.154.8 mmol,P=0.01）。结论:我们的研究以动态血压和肾小管钠处理功能作为高血压的中间的表型,发现内源性哇巴因与血压相关。另一方面,内源性哇巴因相关蛋白基因构成的基因图谱与血压明显相关,与肾小管钠处理能力有关,可以解释一部分病理机制的高血压,为进一步的进行高血压精准医学研究,实现高血压病人个体化治疗提供依据。
李晓[8]（2012）在《哇巴因在心室肥厚发生发展过程中对心肌细胞骨架及超微结构的影响》文中指出目的：探讨哇巴因诱导心室肥厚过程中对细胞骨架及超微结构的影响。研究方法：雄性健康S-D（Spargue-Dawley）大鼠40只随机分为2组：哇巴因组（n=20）：第一天腹腔注射哇巴因负荷量34ug/kg,次日开始每日给予哇巴因维持量27.8ug/kg;对照组（n=20）：每日腹腔注射等量生理盐水。实验中两组大鼠均自由饮水摄食,且饲养条件及生活坏境均相同,采用尾动脉间接法每周测量所有大鼠收缩压（SBP）,重复测量3次取其平均值,饲养至第3周末及第6周末以相同方法分两批处死大鼠。取大鼠静脉血采用酶标记免疫吸附测定法（ELISA）测定大鼠血浆哇巴因含量,分离左心室留取标本后给予苏木精-伊红（HE）染色以观察心肌细胞骨架及基础组织病理改变,给予天狼星红染色以测定细胞内胶原蛋白含量,通过透射电子显微镜观察心肌细胞超微结构,采用实时定量聚合酶链反应技术（RT-PCR）检测左心室心肌细胞内Profilin-1,Desmin,PCNA. TGF-β1及ET-1等因子mRNA的表达水平,采用蛋白印迹技术（Western blot）及免疫组织化学方法（Immunohistochemisrty）检测以上各因子蛋白水平的表达。结果：第3周末,两组大鼠平均收缩压（SBP）水平无统计学差异。苏木精-伊红染色后观察细胞形态组织学发现,哇巴因组大鼠心肌细胞出现轻度肥厚；天狼星红染色结果显示：哇巴因组大鼠心肌细胞胶原蛋白含量高于对照组；通过电子显微镜观察细胞超微结构,结果显示：与生理盐水对照组相比,哇巴因组大鼠心肌细胞内线粒体肿胀变形,Z线断裂或呈波浪状,细胞核拉长,核膜翻折,染色质聚集；RT-PCR、蛋白印迹技术及免疫组织化学技术结果显示：哇巴因组大鼠心肌细胞内Profilin-1表达升高,Desmin表达降低,而PCNA, TGF-β1及ET-1与对照组相比无统计学差异。第6周末,哇巴因组平均收缩压（SBP）高于生理盐水对照组,其差异具有统计学意义。苏木精-伊红染色后观察形态组织学发现,哇巴因组大鼠心肌细胞明显肥厚且出现脂肪变性；天狼星红染色结果显示：哇巴因组大鼠心肌细胞胶原蛋白含量显着高于生理盐水对照组；电子显微镜观察心肌细胞超微结构,结果显示：哇巴因组大鼠心肌细胞皱缩崩解,肌原纤维断裂、排列混乱,Z线缺失,线粒体出现空泡状结构,线粒体嵴模糊不清,细胞核形态扭曲,核膜呈回旋状,染色质在核膜内侧层状堆积。RT-PCR.蛋白质印迹技术及免疫组织化学技术结果显示：哇巴因组大鼠心肌细胞内骨架蛋白Profilin-1表达上调及Desmin表达下调更加显着,PCNA,TGF-β1及ET-1与对照组相比均出现高表达。结论：哇巴因在诱导大鼠心室肥厚过程中,对心肌细胞骨架及超微结构的损害发生于收缩压升高、细胞肥大因子释放之前,该结果提示哇巴因可能存在不依赖于高血压及肥大因子的直接心肌损害作用,进而促进了心室肥厚的发生及发展。因此,对于高血压病、冠心病、心力衰竭等心血管疾患,在心脏肥厚发生前便应预防细胞骨架及超微结构的紊乱。
刘相菊[9]（2011）在《GSPE对哇巴因高血压大鼠靶器官的保护机制研究》文中进行了进一步梳理原发性高血压（EssentialHypertension, EH）简称为高血压,为一种独立的心血管疾病,是导致多种心脑血管疾病的重要病因及危险因素,可影响心、脑、肾等多个重要脏器的结构和功能,最终导致这些重要器官的功能减退及衰竭,已经成为心血管疾病死亡的主要原因之一。现已证实心血管重构及靶器官损害与高血压的预后是密切相关的,因此,高血压病的现代治疗策略认为不应只局限于降低血压,更重要的是保护靶器官免受损伤,逆转心肌肥厚和血管重构（vascular remodeling, VR）,这样才能有效降低高血压并发症的发生率和病死率。因此,对高血压状态下血管重构及靶器官损害机制的研究具有重要意义。哇巴因（ouabain）是一种新发现的类固醇类的肾上腺皮质激素,作为内源性的洋地黄物质,为主要的钠泵抑制物之一。诸多研究表明,哇巴因含量升高与原发性及继发性高血压发病密切相关。目前研究一致认为哇巴因与细胞膜上的钠泵结合后,可以使得钠泵的构型发生改变及功能受到抑制,血管内皮细胞出现继发性改变,最终导致血压升高。近年来国外学者通过给予大鼠长期注射小剂量哇巴因,建立起一种新的高血压模型即哇巴因高血压大鼠,该高血压模型的许多特点都与原发性高血压患者（尤其是低肾素型高血压）非常相似,目前已经成为高血压发病学研究中的一个有价值的动物模型。葡萄籽原花青素（grape seed proanthocyanidin extract, GSPE）是一种抗氧化作用极强的生物制剂,它具有强大的自由基清除能力,可以减少或清除氧自由基对机体组织和器官的损害作用。已有大量的研究发现,葡萄籽原花青素通过抗氧化损伤作用可以预防大鼠心脏的缺血再灌注损伤。除了强大的抗氧化作用,GSPE还具有保护血管内皮作用及抗炎作用。而有关GSPE在高血压方面的研究,目前国内外尚未见报道。因此本研究应用哇巴因构建高血压大鼠模型观察哇巴因导致高血压所致心、脑、肾、血管等重要脏器的损害,同时给予天然药物GSPE干预,观察其对哇巴因高血压大鼠血压及血管重构的影响,并进行RT-PCR及Western Bloting检测主动脉NF-κB和TGF-β1的基因和蛋白表达,探讨GSPE对哇巴因高血压大鼠靶器官的保护机制。第一部分哇巴因高血压大鼠模型建立及重要靶器官损害的研究研究背景：流行病学资料显示,我国人群高血压患病率上升很快,估测目前全国有高血压患者约1.6亿。因此,我们面临的高血压防治任务是非常艰巨的。高血压导致脑、心、肾和主动脉等重要靶器官的病理改变,往往与血管结构和功能改变有着密切联系,血管重构是其基础。除了异常的血流动力学因素外,血液循环中的血管紧张素Ⅱ、血栓素、炎性因子、内皮素、氧化低密度脂蛋白等多种因素均可作为信号,被内皮细胞等感受器所感受,再通过多种信号转导途径传导至其他感受器和效应器,进而释放调节因子如生长因子、细胞因子、基质调节因子和血管活性物质等,引起血管结构和功能的变化。由于高血压的发病机制与高血压引起的病理生理变化很难截然分开,血压的波动性和高血压定义的人为性以及发病时间的模糊性也使高血压血管重构及靶器官损害的始动机制很难确定。目前逆转血管重构、保护靶器官亟待解决的问题是明确血管重构及靶器官损害是否始动于高血压之前,从而在血管重构及靶器官损害的初始阶段即采取干预措施,以有效降低高血压的致残率和致死率。本文以雄性Sprague-Dawley （SD）大鼠为实验动物,通过长期小剂量腹腔注射哇巴因观察其引起大鼠血压升高的作用,并观察大鼠脑、心、肾、主动脉等主要靶器官的病理变化,探讨哇巴因是否具有独立于血压升高的直接靶器官损害作用以及哇巴因导致这些靶器官发生病理改变的可能机制,同时也为高血压血管重构及靶器官损害的机制研究提供一个新的契机,进而为寻找高效且有逆转血管重构、保护靶器官的治疗高血压药物奠定理论基础。研究方法：40只雄性SD大鼠适应性饲养5天后进入实验,随机分为2组：哇巴因组20只,每日晨腹腔注射哇巴因27.8μg·kg-1；正常对照组20只,每日晨腹腔注射生理盐水1 mL。第3周末每组随机处死各10只,剩余20只大鼠于第6周末全部处死。1.实验开始前及开始后每周末测量大鼠尾动脉收缩压1次。收缩压测量采用大鼠尾动脉间接测量法—尾套法。2.实验开始后的第3周末和第6周末,留取脑、心、肾、主动脉和肠系膜动脉等标本进行HE染色、电镜观察。另外留取大脑皮质进行尼氏体（Nissl）染色、主动脉切片行天狼猩红饱和苦味酸染色。结果：1.哇巴因组大鼠的血压逐渐升高,至6周末哇巴因组大鼠的血压开始明显升高并高于同周龄的正常对照组大鼠。2.3周末,哇巴因组大鼠主动脉电镜观察发现结构改变,而6周末哇巴因组大鼠主动脉出现内膜增厚,血管重构改变,心肌细胞肿胀,肌丝排列紊乱。结论：1.小剂量哇巴因长期腹腔注射6周后SD大鼠的血压明显升高,可成功建立哇巴因高血压大鼠模型。2.哇巴因高血压大鼠在血压明显升高之前即出现了主动脉等主要靶器官的超微结构损害,提示病理浓度的哇巴因可导致主要靶器官的损害,且该作用的发生始于哇巴因升高血压之前。3.哇巴因高血压大鼠是较为理想的高血压动物模型。第二部分GSPE对哇巴因高血压大鼠靶器官的保护机制研究研究背景：原发性高血压（EH）的发病原因是多种多样的,而高血压靶器官的损害机理究竟为何尚不明确。因此探寻靶器官损害的机理、寻找安全有效的药物干预高血压及靶器官损害的发展过程显得尤为必要。葡萄籽原花青素（GSPE）是从葡萄籽中提取出来的一类多酚化合物的总成,它具有多种生物学活性,具有潜在的临床应用价值。目前已经有大量研究发现GSPE具有极强的抗氧化活性,在动脉粥样硬化、缺血再灌注以及化疗药物引起的心肌损伤中可发挥保护作用。哇巴因作为一种内源性的洋地黄物质,是主要的钠泵抑制物之一。可以诱导高血压的发生,诱导高血压靶器官损害的出现。因此本研究应用哇巴因构建高血压大鼠模型,在建立模型的同时给予GSPE灌胃治疗,观察GSPE对哇巴因性高血压大鼠血压水平的影响,同时,对主动脉进行光镜、电镜观察,探讨GSPE对高血压血管重构能否起到保护性作用,对NF-κB即TGF-β1进行荧光定量PCR和Western bloting检测,并探讨其可能存在的机理。研究方法：40只雄性SD大鼠随机分为2组：哇巴因组20只,每日清晨腹腔注射哇巴因27.8μg·kg-1+生理盐水1ml灌胃；GSPE治疗组20只,每日晨腹腔注射哇巴因27.8μg·kg-1+GSPE 250mg·kg-1灌胃。6周后实验结束时,留取主动脉进行HE染色、天狼猩红染色、免疫组织化学染色、透射电子显微镜观察、将另取部分组织至—80℃冰箱保存,对NF-κB及TGF-β1进行荧光定量PCR和Western bloting检测。结果：1.GSPE能够显着降低哇巴因高血压大鼠的血压,这表明GSPE具有一定的降压作用。2.哇巴因组大鼠主动脉血管重构较重,而GSPE组能够抑制哇巴因高血压大鼠主动脉血管重构。3.通过RT-PCR及Western Bloting技术,发现GSPE治疗后,能够显着抑制哇巴因高血压大鼠主动脉NF-κB p65以及TGF-β1 mRNA的表达（P<0.05或0.01）。结论：1. GSPE具有保护哇巴因高血压大鼠靶器官损害的作用。2. GSPE在一定程度下可降低哇巴因高血压大鼠高血压的进程,延缓血管重构的发生。3. GSPE通过抑制NF-κB/TGF-β1途径,减轻大鼠主动脉组织中的炎症反应,起到保护哇巴因高血压大鼠血管重构的作用。
崔伟[10]（2011）在《氯沙坦对自发性高血压大鼠近端肾小管上皮细胞Na+，K+-ATP酶的影响》文中进行了进一步梳理目的：本项研究旨在探讨氯沙坦（Losartan, Los）对自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats, SHR）近端肾小管上皮细胞（proximal tubules epithelial cells, PTEC） Na+, K+-ATP酶活性及其表达的影响,并了解氯沙坦的这些影响是否与其降压作用有关。方法：取雄性SHR12只,10周龄,体重（140±17）g,随机分为氯沙坦灌胃组（SHR-L组,n=6）和溶媒灌胃组（SHR-N组,n=6）,同源同龄雄性正常血压大鼠（Wistar Kyoto Rats,WKY, n=6）作为对照组。SHR-L±组以氯沙坦（30mg.kg-1. d-1）灌胃,WKY组及SHR-N组的动物每日以同体积的溶媒灌胃,每周用尾套法测定大鼠尾动脉收缩压。连续灌胃8周后麻醉下处死动物取血,采用放免法检测血浆血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ, AngⅡ）和血清内源性哇巴因（Endogenous Ouabain, EO）水平；取肾皮质组织,以RT-PCR的方法测定其Na+, K+-ATP酶α1亚单位mRNA的表达；体视镜下手工分离单根近端肾小管,液闪法检测其Na+，K+-ATP酶活性。结果：①WKY组的收缩压在连续以溶媒灌胃的8周中正常而稳定；SHR-N组的收缩压在相同的时间内始终显着高于WKY组；而SHR-L组在灌胃前,其收缩压也显着高于WKY组,并与SHR-N组的收缩压无显着差异（P>0.05）,但在此后连续灌胃的8周中,显着低于SHR-N组；②SHR-N组血浆AngⅡ水平（317.13±83.01 pg.ml-1）显着高于WKY组（180.61±50.02 pg.ml-1, P<0.05）; SHR-L组血浆AngⅡ水平（466.77±71.61 pg.ml-1）显着高于WKY组（P<0.01）,也显着高于SHR-N组（P<0.05）;③SHR-N组血清EO水平（175.28±19.63pg.ml-1）显着高于WKY组（104.33±17.25pg.ml-1, P<0.01）; SHR-L组血清EO水平（169.76±18.26pg.ml-1）也显着高于WKY组（P<0.01）,但与SHR-N组比较,无显着性差异（P>0.05）;④SHR-N组近端肾小管Na+, K+-ATP酶活性（928.43±100.96 pmol Pi.mm-1.h-11）显着低于WKY组（1401.70±103.27 pmol Pi.mm-1.h-1, P<0.01）; SHR-L组近端肾小管Na+, K+-ATP酶活性（1200.63±75.14 pmolPi.mm-1.h-1）也显着低于WKY组（P<0.01）,但与SHR-N组无显着性差异（P>0.05）；⑤与WKY组相比,SHR-N组和SHR-L组Na+,K+-ATP酶α1亚单位mRNA表达明显升高,分别为2.01和1.56倍,表达具有统计学意义（P分别为P<0.01和P<0.05）；而相对于SHR-N组,SHR-L组Na+,K+-ATP酶α1亚单位mRNA表达降低,差异有统计学意义（p<0.05）。结论：①氯沙坦对SHR显着降血压的同时,还伴有循环血液中的AngⅡ代偿性增多；②SHR近端肾小管Na+,K+ATP酶活性的降低,原因之一可能是内源性哇巴因释放增多③氯沙坦不影响SHR近端肾小管Na+,K+-ATP酶活性的降低和内源性哇巴因释放增多；④SHR近端肾小管Na+,K+-ATP酶表达显着增强,这可能是导致SHR钠负荷过重的因素之一；⑤氯沙坦能削弱SHR近端肾小管Na+K+-ATP酶α1表达的显着增强,其降压效应可能与此有关。
二、EXPERIMENTAL STUDY ON THE ROLES OF ENDOGENOUS OUABAIN IN THE DEVELOPMENT OF HYPERTENSION（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、EXPERIMENTAL STUDY ON THE ROLES OF ENDOGENOUS OUABAIN IN THE DEVELOPMENT OF HYPERTENSION（论文提纲范文）
（1）基于ERK1/2与TGF-β1/Smad3通路研究参连复脉颗粒干预高血压心房重构及房颤易感性机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 心房颤动的中医研究进展 |
| 1. 病名沿革 |
| 2. 心房颤动的脉象 |
| 3. 房颤的中医病因 |
| 4. 房颤的中医病机 |
| 5. 房颤的辨证分型 |
| 6. 中医对房颤的治疗 |
| 7. 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 高血压房颤的发生机制与药物防治靶点 |
| 1. 高血压与房颤的患病情况 |
| 2. 高血压对房颤的影响因素 |
| 3. 高血压房颤的病理生理学机制 |
| 4. 心房纤维化是导致心律失常的心房结构重构的重要特点 |
| 5. 高血压房颤心房纤维化的机制 |
| 6. 高血压房颤的药物干预靶点 |
| 7. 中药可能的防治靶点 |
| 8. 小结 |
| 参考文献 |
| 第一部分 临床文献研究 |
| 前言 |
| 益气活血法治疗房颤的Meta分析 |
| 目的 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第二部分 实验研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结语 |
| 创新点 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）泽泻醇B乙酸酯通过调节肠道菌群和肠道雌激素受体抗绝经后动脉粥样硬化的机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 一、女性绝经后动脉粥样硬化的预防与治疗是全球范围内亟待解决的问题 |
| 二、绝经后及动脉粥样硬化时肠道菌群发生显着变化,调节肠道菌群可能是防治女性绝经后动脉粥样硬化的有效途径 |
| 三、肠道炎症导致肠屏障的破坏并加速动脉粥样硬化的发展 |
| 四、雌激素受体信号的降低促进肠屏障中肠道上皮细胞间紧密连接的损伤 |
| 五、泽泻醇B乙酸酯可能通过调节肠道雌激素受体和肠道菌群增强肠屏障发挥抗绝经后动脉粥样硬化的作用 |
| 六、研究的目的与意义及科学假说的提出 |
| 第一章 绝经后和非绝经期女性主动脉血管病变、血管内雌激素受体信号及肠道菌群异同的比较分析 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 临床样本的采集 |
| 1.1.2 试剂与耗材 |
| 1.1.3 仪器 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 人类女性肠道菌群的检测 |
| 1.2.2 人类女性主动脉血管HE染色 |
| 1.2.3 人类女性主动脉血管透射电镜的检测 |
| 1.2.4 人类女性主动脉血管免疫化学染色 |
| 1.2.5 统计分析 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.3.1 绝经后女性主动脉血管呈现高度的损伤与炎症 |
| 1.3.2 绝经后女性主动脉血管中激素受体和SRC的表达以及PI3K/AKT信号显着降低 |
| 1.3.3 非绝经期女性及绝经后女性肠道菌群组成异同的分析 |
| 1.3.4 绝经前后女性主动脉炎症、雌激素受体表达及肠道菌群组成的相关性分析 |
| 1.4 讨论 |
| 第二章 泽泻醇B乙酸酯通过调节肠道菌群抑制肠道炎症保护肠屏障抗绝经后动脉粥样硬化 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 药物、试剂与耗材 |
| 2.1.3 仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 绝经后动脉粥样硬化小鼠模型的复制、分组及给药 |
| 2.2.2 小鼠一般情况观察 |
| 2.2.3 小鼠血脂水平的检测 |
| 2.2.4 小鼠血清炎症因子水平的检测 |
| 2.2.5 小鼠主动脉油红O染色 |
| 2.2.6 小鼠主动脉根部切片的油红O染色、Masson染色及免疫组织化学染色 |
| 2.2.7 小鼠结肠组织的HE染色、免疫组织化学染色及免疫组织荧光染色 |
| 2.2.8 小鼠结肠组织蛋白印迹检测 |
| 2.2.9 小鼠肠道菌群的检测 |
| 2.2.10 统计分析 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 AB23A改善绝经后动脉粥样硬化小鼠的血脂紊乱、炎症及血管损伤 |
| 2.3.2 AB23A减轻绝经后动脉粥样硬化小鼠的肠道炎症并改善肠道紧密连接 |
| 2.3.3 AB23A调节绝经后动脉粥样硬化小鼠肠道菌群结构 |
| 2.3.4 小鼠动脉粥样硬化相关症状、肠道菌群变化及紧密连接呈现显着相关性 |
| 2.3.5 粪菌移植改变绝经后动脉粥样硬化小鼠的肠道菌群结构 |
| 2.3.6 调节菌群结构减轻绝经后动脉粥样硬化小鼠血脂紊乱、炎症及血管损伤 |
| 2.3.7 调节菌群结构减轻绝经后动脉粥样硬化小鼠肠道炎症并改善肠道紧密连接 |
| 2.3.8 抗生素抑制小鼠肠道菌群但未取消AB23A对绝经后动脉粥样硬化小鼠肠道菌群组成的调节作用 |
| 2.3.9 抗生素减轻绝经后动脉粥样硬化小鼠的损伤,增强AB23A对绝经后动脉粥样硬化小鼠的治疗作用 |
| 2.3.10 抗生素增强AB23A对绝经后动脉粥样硬化小鼠肠道炎症的抑制作用及对肠屏障的保护作用 |
| 2.4 讨论 |
| 第三章 泽泻醇B乙酸酯激活结肠上皮GPER/SRC及PI3K/AKT信号保护肠屏障抗绝经后动脉粥样硬化 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 实验动物 |
| 3.1.2 细胞系 |
| 3.1.3 药物与试剂 |
| 3.1.4 仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 绝经后动脉粥样硬化小鼠模型的复制、分组及给药 |
| 3.2.2 小鼠血清雌激素水平的检测 |
| 3.2.3 小鼠结肠组织免疫组织化学染色及免疫组织荧光染色 |
| 3.2.4 小鼠结肠组织蛋白印迹检测 |
| 3.2.5 Caco-2细胞的培养 |
| 3.2.6 Caco-2细胞的分组及干预方式 |
| 3.2.7 MTT检测Caco-2细胞活性 |
| 3.2.8 Caco-2细胞油红O染色 |
| 3.2.9 Caco-2细胞免疫荧光染色 |
| 3.2.10 Caco-2细胞蛋白印迹检测 |
| 3.2.11 Caco-2细胞免疫沉淀检测 |
| 3.2.12 统计分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 AB23A调节绝经后动脉粥样硬化小鼠肠道中ERs/SRC及PI3 K/AKT信号 |
| 3.3.2 AB23A在胆固醇作用的Caco-2细胞模型中减少胆固醇堆积、减轻炎症并保护紧密连接 |
| 3.3.3 AB23A促进胆固醇作用的Caco-2细胞模型中SRC的表达和P13K/AKT信号 |
| 3.3.4 GPER的阻断减轻AB23A对胆固醇作用的Caco-2细胞模型的保护作用 |
| 3.3.5 SRC是AB23A通过GPER发挥肠道保护及脂质调节作用的关键因子 |
| 3.3.6 AB23A通过上调GPER激活SRC发挥对胆固醇作用的Caco-2细胞模型的保护作用 |
| 3.3.7 AB23A发挥肠道保护及脂质调节作用需要PI3K/AKT信号的激活 |
| 3.4 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 论文正文缩略词中英文对照表 |
| 综述: 女性绝经后动脉粥样硬化发展与雌激素、雌激素受体和肠道菌群关系的研究现状 |
| 一、雌激素及雌激素受体与绝经后动脉粥样硬化 |
| 二、肠道菌群与绝经后动脉粥样硬化 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 读博期间参与科研课题及其他工作情况 |
| 读博期间发表论文 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（3）下调SOD1表达对心肌细胞功能的调控机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 炎症、氧化应激与OSA |
| 1.2 OSA相关心血管疾病及机制 |
| 1.2.1 OSA与高血压 |
| 1.2.2 OSA与心律失常 |
| 1.2.3 OSA与动脉粥样硬化和冠心病 |
| 1.2.4 OSA与心力衰竭 |
| 1.3 SOD1在OSA相关研究 |
| 1.4 SOD1 的功能 |
| 1.5 本研究的意义 |
| 第二章 实验材料和方法 |
| 2.1 细胞系 |
| 2.2 主要仪器和设备 |
| 2.2.1 shRNA载体构建使用仪器 |
| 2.2.2 shRNA载体构建主要试剂 |
| 2.2.3 样品制备使用仪器和试剂耗材 |
| 2.2.4RNA提取使用仪器和试剂耗材 |
| 2.2.5 RT-qPCR使用仪器和试剂耗材 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 shRNA载体的构建 |
| 2.3.2 细菌培养和转染 |
| 2.3.3 总RNA提取 |
| 2.3.4 测序数据分析 |
| 2.3.5 cDNA文库的构建和高通量测序分析 |
| 2.3.6 差异表达基因的筛选及功能注释 |
| 2.3.7 荧光定量PCR(RT-qPCR)验证 |
| 第三章 实验结果及分析 |
| 3.1 shRNA沉默SOD1 检测 |
| 3.2 转录组测序统计分析及序列比对 |
| 3.3 分析SOD1 相关差异表达基因 |
| 3.4 SOD1 相关DEG的 GO和 KEGG分析 |
| 3.4.1 GO功能显着性富集分析 |
| 3.4.2 KEGG功能显着性富集分析 |
| 3.5 差异表达基因的qRT-PCR验证结果分析 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 不足与展望 |
| 英文缩略词表 |
| 参考文献 |
| 在学期间研究成果 |
| 致谢 |
| 综述 SOD1在缺血缺氧相关疾病中的应用进展 |
| 参考文献 |
（4）GLP-1通过调节脂代谢基因及肠道菌群改善非酒精性脂肪性肝病的机制研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 利拉鲁肽对NAFLD的治疗效果及其对炎症指标的影响 |
| 1 IL-6、TNF-α在NAFLD的水平变化及与HOMA-IR相关关系 |
| 1.1 研究内容和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 研究方法 |
| 1.1.3 统计方法 |
| 1.2 结果与分析 |
| 2 利拉鲁肽治疗前后NAFLD患者各项指标比较 |
| 2.1 研究内容与方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 试验方法 |
| 2.1.3 统计方法 |
| 2.2 结果与分析 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 GLP-1对Hep G2 细胞脂肪肝模型的影响 |
| 1 生信分析及细胞试验 |
| 1.1 数据来源与差异分析 |
| 1.2 GO富集分析 |
| 1.3 差异基因KEGG富集分析 |
| 1.4 细胞培养 |
| 1.5 实验方法 |
| 1.6 质量控制 |
| 1.7 统计学方法 |
| 2 结果与分析 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 GLP-1对NAFLD患者肠道菌群结构及功能的影响 |
| 1 非酒精性脂肪性肝病患者与健康人群肠道菌群差异 |
| 1.1 研究内容和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 试验方法 |
| 1.1.3 统计方法 |
| 1.2 结果与分析 |
| 2 利拉鲁肽对NAFLD患者生化指标和肠道菌群的影响 |
| 2.1 研究内容与方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 试验方法 |
| 2.1.3 统计方法 |
| 2.2 结果与分析 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 胰高血糖素样肽-1治疗非酒精性脂肪性肝病的展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 新疆医科大学博士研究生学位论文导师评阅表 |
（5）冠心病常见环境影响因素及特定circRNA的竞争内源性RNA关系研究（论文提纲范文）
| 英文单词缩略表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 冠心病常见环境影响因素的病例-对照研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第二部分 冠心病相关circ RNA、mi RNA及 m RNA表达谱分析及竞争内源性RNA关系研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第三部分 circ RNA、mi RNA及其与环境影响因素联合作用与冠心病的关联研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（6）螺内酯对盐诱导高血压大鼠心肌间质纤维化及ⅠL-17A表达的作用研究（论文提纲范文）
| 个人简历 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1.材料 |
| 2.方法 |
| 结果 |
| 1.造模结果 |
| 2.各组大鼠的尾动脉血压、颈动脉血压、心率、左室内径和心脏质量/体质量的比较 |
| 3.各组大鼠心肌组织学的变化 |
| 4.各组大鼠血浆ⅠL-17A、TNF-α、TGF-β1 和 MMP-9变化 |
| 5 各组大鼠心肌组织 ⅠL-17A、TNF-α、TGF-β1 和 MMP-9 变化 |
| 6.Pearson单因素相关分析 |
| 7.CVF与各炎症因子的多元回归分析 |
| 讨论 |
| 1.盐浓度与盐诱导高血压大鼠成模的建立 |
| 2.盐诱导高血压大鼠左室肥厚性重构病理特点 |
| 3.盐诱导高血压左心室肥厚性重构的可能机制 |
| 4.IL-17A在高血压左室心肌间质纤维化作用及可能机制 |
| 5.螺内酯在逆转盐诱导高血压大鼠心肌间质纤维化中作用及可能机制23结论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述一：盐敏感与高血压 |
| 参考文献 |
| 综述二：T细胞与高血压 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词表 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文 |
（7）内源性哇巴因及其相关蛋白基因与高血压关系的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 绪论 |
| 第一部分 综合血压表型诊断高血压的临床研究 |
| 引言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 高血压中间表型—肾小管钠处理功能研究 |
| 引言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第三部分 血浆内源性哇巴因浓度与高血压关系的人群研究 |
| 引言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第四部分 内源性哇巴因相关蛋白与高血压及肾小管钠处理功能关系的遗传学研究 |
| 引言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 已发表文章 |
（8）哇巴因在心室肥厚发生发展过程中对心肌细胞骨架及超微结构的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附表 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（9）GSPE对哇巴因高血压大鼠靶器官的保护机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 第一部分 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 第二部分 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 英文论文1 |
| 英文论文2 |
（10）氯沙坦对自发性高血压大鼠近端肾小管上皮细胞Na+，K+-ATP酶的影响（论文提纲范文）
| 英汉缩略词对照表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 Los对SHR收缩压的影响 |
| 2.2 Los对自发性高血压大鼠血浆Ang Ⅱ水平的影响 |
| 2.3 Los对自发性高血压大鼠血清EO的影响 |
| 2.4 Los对自发性大鼠肾近球小管Na~+,K~+-ATPase活性的影响 |
| 2.5 肾脏皮质Na~+,K~+-ATP酶α1亚单位mRNA表达的变化 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
四、EXPERIMENTAL STUDY ON THE ROLES OF ENDOGENOUS OUABAIN IN THE DEVELOPMENT OF HYPERTENSION（论文参考文献）
- [1]基于ERK1/2与TGF-β1/Smad3通路研究参连复脉颗粒干预高血压心房重构及房颤易感性机制[D]. 马征. 北京中医药大学, 2021(01)
- [2]泽泻醇B乙酸酯通过调节肠道菌群和肠道雌激素受体抗绝经后动脉粥样硬化的机制研究[D]. 孟庆海. 南京中医药大学, 2021(01)
- [3]下调SOD1表达对心肌细胞功能的调控机制研究[D]. 董娜. 兰州大学, 2021(12)
- [4]GLP-1通过调节脂代谢基因及肠道菌群改善非酒精性脂肪性肝病的机制研究[D]. 邢英. 新疆医科大学, 2021(08)
- [5]冠心病常见环境影响因素及特定circRNA的竞争内源性RNA关系研究[D]. 曾昭楠. 福建医科大学, 2019(07)
- [6]螺内酯对盐诱导高血压大鼠心肌间质纤维化及ⅠL-17A表达的作用研究[D]. 陈真. 广西医科大学, 2017(01)
- [7]内源性哇巴因及其相关蛋白基因与高血压关系的临床研究[D]. 亢园园. 上海交通大学, 2017(05)
- [8]哇巴因在心室肥厚发生发展过程中对心肌细胞骨架及超微结构的影响[D]. 李晓. 山东大学, 2012(02)
- [9]GSPE对哇巴因高血压大鼠靶器官的保护机制研究[D]. 刘相菊. 山东大学, 2011(06)
- [10]氯沙坦对自发性高血压大鼠近端肾小管上皮细胞Na+，K+-ATP酶的影响[D]. 崔伟. 遵义医学院, 2011(06)
标签：高血压论文; 肠道菌群论文; 糖尿病和高血压论文; 动脉粥样硬化指数论文; 高血压并发症论文;