一、护心药物及分次给药对阿霉素心脏毒性的影响（论文文献综述）
陈丽[1]（2020）在《促凋亡肽-阿霉素键合药制备及其抗宫颈癌研究》文中进行了进一步梳理阿霉素（doxorubicin,Dox）是一种具有广谱抗肿瘤效应的抗生素,对恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤均有明显的治疗作用,但阿霉素对心脏等正常组织具有较强的毒性。近年来,利用多肽-药物偶联物（Peptide-drug conjugates,PDCs）可以降低化疗药的毒副作用、改善抗癌功效,在抗癌药研发领域引起了极大关注。到目前,已经利用细胞穿透肽、肿瘤靶向肽、肿瘤微环境响应性多肽等多种功能肽开发出多种PDCs用于癌症治疗,通过提高药物的靶向输送效率等提升了治疗效果。促凋亡肽（KLAK肽）是一种抗肿瘤多肽,可以通过破坏线粒体膜来诱导细胞程序性死亡。在本研究中,我们设计制备了一种基于Dox和KLAK肽的键合药（KLAK-Dox）,并在其中引入酸敏感释放特性,用于治疗宫颈癌。探讨了促凋亡肽-阿霉素（KLAK-Dox）键合药的酸响应释放特性,研究了键合药KLAK-Dox的肿瘤细胞内吞的情况及体内抗肿瘤效果。本研究利用KLAK肽（KLAKLAK）2末端半胱氨酸的巯基与马来酰亚胺功能化的阿霉素（DOXO-EMCH）通过迈克尔加成反应制备键合药KLAK-Dox;利用质谱、红外光谱和高效液相色谱法等对KLAK-Dox进行表征;通过透析法研究键合药KLAK-Dox的酸响应性释放特性;利用激光共聚焦扫描显微镜和流式细胞仪检测KLAK-Dox的肿瘤细胞内吞情况;通过MTT法和活/死细胞染色法检测KLAK-Dox的细胞毒性;利用阿霉素自发荧光的特性通过CRI MaestroTM小动物活体成像仪检测药物的体内分布;利用宫颈癌荷瘤小鼠模型检测其体内抗肿瘤效果和毒副作用。本研究成功制备了基于促凋亡肽-阿霉素的键合药KLAK-Dox,在酸性溶液（pH 5.5磷酸盐缓冲液）中释放出80%以上的Dox,而在pH 7.4磷酸盐缓冲液中只有10%的释放量;荧光成像和流式细胞仪结果显示,KLAK-Dox能被宫颈癌细胞（HeLa）快速内吞;MTT和活/死细胞染色结果显示,键合药KLAK-Dox具有更强的肿瘤细胞杀伤作用。体内实验药物分布结果显示,尾静脉给药6 h后,键合药KLAK-Dox在肿瘤组织中分布显着高于小分子阿霉素组;体内抗肿瘤结果显示,游离的Dox、KLAK肽、Dox+KLAK混合组和键合药KLAK-Dox抑制肿瘤生长的效果分别为32.50%、22.25%、38.08%和61.22%,表明KLAK-Dox组具有更强的抑瘤效果;小鼠体重变化曲线显示,KLAK-Dox组具有较小分子阿霉素显着降低的系统毒性,我们的研究结果表明利用促凋亡肽制备的PDCs是一种高效低毒的抗癌药。
Committee of Exports on Rational Drug Use National Health and Family Planning Commission of The People’Republic of China;Chinese Pharmacists Association;[2]（2019）在《心力衰竭合理用药指南（第2版）》文中认为引言心力衰竭（以下简称心衰）是各种心血管事件的最终结果和各种心脏异常的累积效应,最终导致心脏泵功能下降。心血管患者一旦出现心衰的临床表现,提示预后差。心衰越重,死亡风险越高。因此,在面对心衰这种严重的可以致死的疾病时,需要临床医生正确地诊断、准确地评估病情、深刻理
朱运[3]（2019）在《壳聚糖嫁接物药物递释系统增强瘤内渗透的肿瘤治疗及机制研究》文中提出促结缔组织增生型肿瘤,恶性程度高,愈后易复发。该类肿瘤化疗的主要挑战为肿瘤相关成纤维细胞屏障,阻止药物到达肿瘤细胞的分子作用位点。药物递释系统可具备肿瘤靶向递送功能,克服药物分布屏障,实现肿瘤靶点精准递送的目标。可降解海洋生物材料在药物递释系统（Drug delivery system,DDS）研究中占有重要地位。传统的海洋生物材料功能相对单一,为满足DDS的载药、靶向等功能,需要进行载体结构修饰,实现靶向递送药物的治疗目标。壳聚糖来源于藻类细胞,虾、蟹外壳等,具有较好的生物可降解性和生物相容性。本研究通过壳聚糖嫁接硬脂酸,制备得到壳聚糖-硬脂酸嫁接物（Chitosan oligosaccharide-g-stearic acid,CSOSA）,可包封难溶性药物。选择血管紧张素II受体I（Angiotensin II type I receptor,ATiR）配体替米沙坦（Telmisartan,Tel）,以阿霉素（Doxorubicin,DOX）为模型药物,构建Tel修饰的CSOSA药物递释系统（Tel-CSOSA/DOX）,对高表达ATiR的肿瘤相关成纤维细胞和MCF-7乳腺癌细胞实现双靶向作用。以荷MCF-7乳腺癌裸鼠为动物模型,分别静脉注射Tel-CSOSA/DOX和CSOSA/DOX,肿瘤组织的药物分布面积分别为35.8%和0.6%。受致密的肿瘤基质结构影响,两种药物递释系统首次给药跨过肿瘤血管后,渗透能力均较差,药物分布呈异质性。静脉注射多次给药,Tel-CSOSA/DOX组,肿瘤组织的药物分布面积提高至61.8%。Tel修饰靶向肿瘤相关成纤维细胞,Tel-CSOSA/DOX通过释放DOX,促进肿瘤相关成纤维细胞凋亡,明显减少透明质酸和胶原纤维等肿瘤基质分泌,瘤内药物分布的深度和均一性得到显着改善。CSOSA/DOX对照组,肿瘤组织病理结构及瘤内药物分布,给药前后无显着差异。Tel-CSOSA/DOX、CSOSA/DOX和DOX组的肿瘤组织Ki67阳性百分率,分别为阴性对照组的10.5%、57.6%和61.6%,显示Tel修饰,可显着增强药物递释系统的体内抗肿瘤作用。利用替米沙坦下调平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）和结缔组织生长因子（Connective tissue growth factor,CTGF）的表达,逆转肿瘤相关成纤维细胞表型的特有药理作用,设计新的消除肿瘤相关成纤维细胞屏障的药物递释系统。本研究选择CSOSA为载体,分别包封替米沙坦（Telmisartan,Tel）和抗肿瘤药物阿霉素（Doxorubicin,DOX）,制备得到载药纳米粒CSOSA/Tel和CSOSA/DOX。序贯递送至肿瘤相关成纤维细胞及肿瘤细胞,提高肿瘤治疗疗效。以MCF-7乳腺癌肿瘤裸鼠为动物模型,瘤内药物渗透研究结果显示,与阴性对照组相比,静脉注射CSOSA/Tel后,瘤内药物含量增加了 1.93倍,肿瘤组织的药物分布面积提高了 11.9倍,显示CSOSA/Tel可显着改善药物的瘤内分布深度和均一性。CSOSA/Tel和游离Tel对照组,肿瘤组织α-SMA含量分别降低了56.1%和22.1%,肿瘤基质成分如胶原纤维含量显着下调,透明质酸结构被破坏,导致实体瘤压力分别降低56.5%和21.2%。转化生长因子-β（Transforming growth factorβ,TGF-β）含量分别降低85.2%和20.1%,显示CSOSA/Tel组,肿瘤组织药物渗透的屏障,随肿瘤相关成纤维细胞表型的逆转被显着消除,促肿瘤细胞增殖的活性细胞因子也随之被抑制。细胞毒性结果显示,CSOSA/Tel和CSOSA/DOX摩尔比分别为4:1,2:1和1:1时,均具有协同抑制MCF-7乳腺癌肿瘤细胞增殖作用。Annexin V/PI研究结果显示,CSOSA/Tel、CSOSA/DOX以及CSOSA/Tel与CSOSA/DOX联合制剂（Tel:DOX=2:1,mol/mol）,分别与MCF-7共孵育,肿瘤细胞凋亡率分别为28.5%,50.8%和81.3%,显示CSOSA/Tel与CSOSA/DOX联合制剂具有更好的肿瘤细胞毒性。选择DOX总剂量为3 mg/kg,连续3次给药,荷MCF-7乳腺癌肿瘤动物模型的DOX、CSOSA/DOX抑瘤率分别为28.9%和34.8%。CSOSA/Tel静脉注射3次,消除肿瘤相关成纤维细胞屏障后,继续给予CSOSA/DOX序贯治疗,抑瘤率为69.5%。静脉注射CSOSA/Tel,采用Tel:DOX摩尔比2:1剂量,连续静脉注射CSOSA/Tel与CSOSA/DOX制剂序贯治疗,抑瘤率增加至78.5%,揭示本研究基于消除肿瘤相关成纤维细胞屏障,联合序贯治疗设计,对促结缔组织增生型肿瘤治疗,具有重要参考价值。
胡豆豆[4]（2017）在《双重pH响应性阿霉素—丝胶基纳米粒药物运释体系的构建和抑制肿瘤增殖的作用》文中提出“智能型”的刺激响应性纳米粒药物运释系统能通过对机体内部或外部环境的变化产生不同的应答行为,克服生理障碍将药物靶向运输并释放至病灶,在降低毒副作用的同时提高疗效。利用肿瘤组织的微酸性环境实现化疗药物靶向释放是一种前景可观的给药策略。得益于蚕丝蛋白优良的生物相容性、生物降解性以及两性离子特性,基于蚕丝蛋白的纳米粒在刺激响应性药物载体运释系统领域表现出巨大的潜力。为了充分发挥丝胶蛋白的特性和进一步拓展丝胶蛋白在生物医学工程领域的应用,本论文以亲水性丝胶蛋白为主要构建原料,采用物理、化学双交联法构建了一种在微酸性环境能反转其表面电荷的丝胶纳米粒。化疗药阿霉素能够负载在丝胶纳米粒上并实现pH响应性药物释放。在此基础上,体外试验证明这种电荷反转的丝胶纳米粒有助于肿瘤细胞的摄取。体内试验表明阿霉素的丝胶纳米制剂能在降低毒副作用的同时提高抑瘤效率。本论文由以下三部分组成。第一部分是丝胶纳米粒的构建和表征。这部分中首先通过荷负电的丝胶蛋白与荷正电的壳聚糖通过静电作用形成原始的丝胶纳米粒,随后通过碳二亚胺化学交联丝胶上的羧基和壳聚糖、丝胶上的氨基,形成能在一定离子强度下维持其球形结构的成熟丝胶纳米粒。丝胶纳米粒制备全程在水相中进行,避免了有机溶剂、引发剂和表面活性剂的使用和残留问题。通过调节丝胶和壳聚糖的质量比（20:1）,筛选碳二亚胺的剂量（15 mg）和交联时间（2 h）,我们制备了粒径约为200 nm的丝胶纳米粒。该纳米粒具有良好的分散性（PDI=0.033）和负的表面电位（-10.1 mV）。由于丝胶蛋白富含大量亲水性氨基酸,丝胶纳米粒在不添加任何冷冻保护剂的情况下能实现良好的复溶稳定性,并且具有一定的抗血清蛋白非特异性吸附的能力,能在2d内在胎牛血清中维持稳定。这种分散稳定性源于丝胶中含有丰富的亲水性氨基酸。制备过程中壳聚糖的引入将丝胶纳米粒的等电点提高至肿瘤酸性微环境的区间（～6.3）,实现了丝胶纳米粒在正常情况下携带负电荷、而在酸性环境下反转至荷正电的功能。第二部分关于阿霉素的丝胶纳米粒载药体系的构建以及纳米粒和肿瘤细胞的相互作用。这部分中首先通过共混法负载阿霉素,阿霉素能通过静电作用吸附至丝胶纳米粒上,在投药比为1:5时其载药量可达9.9%。同时,酸性条件能促进阿霉素的释放。pH为7.4时阿霉素48h的累计释放量为27%,而pH5.0时其释放量约为80%。同样地,当pH降低时阿霉素-丝胶纳米粒复合物的表面电荷也经历了从正到负的转变。丝胶纳米粒在酸性条件下的表面电荷反转提高了肿瘤细胞对其的摄取,在pH 6.0时细胞内丝胶纳米粒的荧光强度是pH 7.4时的6倍。阿霉素丝胶纳米粒能进入肿瘤细胞,阿霉素能在6h内从丝胶纳米粒上释放并进入细胞核。在肿瘤细胞外微酸性环境下,弱碱性的阿霉素无法有效进入细胞内部对肿瘤细胞造成杀伤,而阿霉素丝胶纳米制剂能通过内吞进入肿瘤细胞,提高对肿瘤细胞的抑制效果。第三部分是丝胶纳米粒的肿瘤靶向性与抑瘤效果评价。对丝胶纳米粒的生物安全性进行初步的评价,表明单次尾静脉注射丝胶纳米粒的剂量在100mg/kg是无害的。荧光染料标记的丝胶纳米粒能通过血液循环和EPR效应被动靶向至肿瘤组织,同时在肝脏、肺脏、肾脏也有富集。负载阿霉素丝胶纳米粒尾静脉注入荷瘤裸鼠后,阿霉素在心脏中的分布显着降低。说明丝胶纳米粒降低了阿霉素的心脏毒性。在抑制肿瘤生长方面,阿霉素丝胶纳米制剂在给药剂量为4mg/kg时具有与游离阿霉素相当的抑制HepG2皮下瘤生长的作用。同时,阿霉素丝胶纳米制剂显着降低了系统毒性。
陈婷[5]（2017）在《三阳血傣对多柔比星诱导的骨髓及心肌损伤的保护及机制研究》文中研究表明第一部分 SYKT对DOX诱导的骨髓抑制及心肌毒性的保护作用[目的]多柔比星（Doxorubicin, DOX）属于蒽环类细胞毒药物,广泛用于各种恶性肿瘤的治疗。但是它会引起严重的毒性反应,最常见的是出现骨髓抑制及心肌毒性。三阳血傣合剂（Sanyang Xuedai Mixture, SYKT）是来自于云南民间傣医“四塔五蕴”理论及选自《贝叶经》中传统方剂,由生姜、血竭、山药、甘草、茯苓、砂仁、三七、当归等八味中草药组成。相关研究显示SYKT有多种生物学功能。本研究将探讨SYKT是否能对DOX诱导的小鼠骨髓抑制及心肌毒性起到保护作用,并对其作用机制进行初步探讨。[方法]C57BL/6J小鼠分别给予DOX单药、SYKT单药及联合给药。通过检测外周血细胞、骨髓CD34+及CD44+细胞计数,检测细胞凋亡率来评估骨髓造血功能;通过检测血清心肌酶、细胞凋亡率及形态学观察来评估心功能,其中血清心肌酶指标包括天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase, AST）、肌酸激酶（Creatine Kinase, CK）、肌酸激酶同工酶（Creatine kinase isoenzyme,CK-MB）、乳酸脱氢酶（Lactic dehydrogenase,LDH）,通过全自动生化分析仪检测。通过流式细胞仪（Flow cytometry,FCM）检测细胞凋亡率。通过HE染色及光学显微镜对心肌细胞形态学进行观察。通过FCM检测二氯荧光素强度来确定细胞内活性氧自由基（Reactive oxygen species,ROS）水平。[结果]通过对DOX单药组小鼠的观测,发现生存率减低,外周血细胞及骨髓CD34+及CD44+细胞计数减少,骨髓细胞凋亡率升高,表现为明显骨髓抑制;另外血清心肌酶4项水平明显升高,心肌细胞凋亡率增加,通过观察心肌形态学发现细胞出现明显空泡变性、心肌纤维溶解断裂及单核巨噬细胞浸润,表现为明显的心肌受损及功能异常;然而联合SYKT治疗后以上指标均有不同程度好转,骨髓造血功能及心功能有所改善。此外,DOX单药组小鼠骨髓细胞及心肌细胞中ROS的水平均明显升高,且与细胞凋亡率成正比;而联合SYKT后细胞ROS生成减少,细胞凋亡率减低。另外,通过对荷瘤小鼠皮下移植瘤体积大小及肿瘤细胞凋亡率的检测证实SYKT在缓解骨髓抑制及心肌毒性的过程中并不影响DOX的抗肿瘤疗效。本研究结果提示SYKT可能通过抑制ROS介导的细胞凋亡来缓解DOX诱导的骨髓抑制及心肌毒性。[结论]研究结果显示SYKT可以缓解DOX诱导的小鼠骨髓抑制及心肌毒性,而且并未影响DOX的抗肿瘤疗效。作用机制主要是通过抑制细胞中ROS的生成,从而减少了骨髓及心肌细胞的凋亡。因此联合SYKT治疗可能成为DOX化疗中缓解患者骨髓抑制及心肌损伤的一种新的,安全有效的辅助治疗方法。第二部分 SYKT缓解DOX诱导的心肌毒性的作用机制[目的]尽管多柔比星（Doxorubicin, DOX）是一种广谱、有效的恶性肿瘤化疗药物,但因为常引起严重的心肌毒性而限制了它的临床应用。三阳血傣（Sanyang Xuedai Mixture, SYKT）被报道具有多种生物学功能。本研究的目的是探讨SYKT是否可作为一种有效的化疗辅助药物来逆转DOX诱导的心肌毒性;如果可以,那么它保护效应的分子生物学作用机制又是什么。[方法]离体培养小鼠原代心肌细胞,通过肌钙蛋白Ⅰ（Cardiac troponin I,CTnI）的免疫荧光染色来明确心肌细胞纯度。通过western blot检测心肌细胞中p53、p38、JNK 的活化,其中将 PFT-α、SB203580、SP600125 作为 p53、p38、JNK的特异性抑制剂,设为SYKT的阳性对照。通过细胞胞浆线粒体分离提取试剂盒,提取线粒体,分别提取胞浆及线粒体蛋白,通过western blot检测心肌细胞胞浆及线粒体中Bax及细胞色素C的表达。通过罗丹明123染色及流式细胞术（Flow Cytometry,FCM）或激光扫描共聚焦显微镜（Confocal laser scanning microscope, CLSM）检测心肌细胞线粒体膜电位的变化。通过western blot检测心肌细胞凋亡相关蛋白caspase-3及ADP核酸聚合酶（Poly ADP Ribose Polymerse,PARP）的表达。[结果]在小鼠心肌细胞中,DOX处理后引起前凋亡蛋白p53、p38、JNK活化,Bax转位,干扰线粒体膜电位,介导caspase依赖的凋亡信号途径,并引起心肌细胞凋亡。而联合SYKT后,活化的p53、p38、JNK表达减少,Bax转位减弱,线粒体膜电位趋于稳定,细胞色素C释放减少,凋亡相关蛋白caspase-3及PARP表达降低,心肌细胞凋亡明显得到抑制。通过与阳性对照PFT-α、SB203580、SP600125对比,SYKT效果确切,提示SYKT可通过抑制p53及MAPKs活化阻止细胞凋亡途径,起到心肌保护效应。[结论]本研究发现DOX通过活化p53及JNK-p38介导的细胞凋亡信号通路诱导了心肌细胞凋亡。SYKT可以有效的抑制这一过程。有望成为防治DOX诱导的严重心血管功能异常的安全有效的药物。
窦晓倩[6]（2017）在《靶向HER3适配体-药物偶联物递送系统的构建及抑瘤作用研究》文中指出癌症是人类健康的最大威胁之一,伴随医学的发展,肿瘤治疗策略已经趋于多样化,有联合治疗、免疫疗法,甚至精准医疗,但在部分肿瘤患者中化疗依旧作为一线治疗方案被使用。如何尽量克服、避免化疗药物因非靶向性带来的毒副作用,一直是临床关注的热点之一。构建靶向递送系统,可提高靶组织局部药物浓度,减少全身毒副作用,实现药物的高效、安全递送,是一种很有前景的给药方法。目前已有两种抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugates,ADC）经FDA批准上市且获得良好药效。但在抗体-药物制备过程中的DAR（Drug-anbibody ratio）均一性、裸抗体的免疫原性等问题还未得到良好控制。适配体（Aptamer,Apt）是一种独特的单链寡核苷酸,其功能类似抗体,有着靶分子范围广泛、高特异性及亲和性以及免疫原性低等优势。除可作为药物（例如FDA批准上市的Macugen）单独应用外,更多可作为药物递送系统中的靶向载体。本论文关注化疗药物的靶向递送系统的概念性验证研究,构建适配体-药物偶联物递送系统（Aptamer-drug conjugate,Ap DC）,证明其显着提高药物治疗指数,降低药物毒副作用的应用前景。本文首先应用指数富集的配体系统进化技术（Systematic evolution of ligands by exponential enrichment,SELEX）,以人的表皮生长因子受体3（human epidermal growth factor receptor 3,HER3）的胞外结构域（extracellular domain,ECD）为靶目标,筛选获得具有高亲和力和高特异性的候选Apt。选择阿霉素（Doxorubicin,DOX）为递送对象,薄膜分散法制备脂质体阿霉素（liposome-doxorubicin,Lip-DOX）。通过“后插入法”连接Apt,构建稳定的适配体-脂质体-阿霉素（Aptamer-liposome-doxorubicin,Apt-Lip-DOX）。通过包封率、粒径大小、zeta电势、释放度等理化性质指标,考察并优化Apt-Lip-DOX制备工艺。体外实验中,在MCF-7 HER3+、BT474 HER3+细胞及阴性对照293THER3-细胞中考察该Ap DC系统的入胞情况及半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration,IC50）并对内吞途径进行初步探索。体内实验中,选择MCF-7HER3+荷瘤小鼠模型,考察Ap DC针对其他对照组在靶向性、有效性及安全性方面的优势。第一部分HER3ECD Apt的筛选和鉴定。选择HER3ECD质粒瞬时转染293E细胞,表达回收HER3ECD蛋白,作为筛选的靶蛋白。采用经优化的“QPCR-磁珠分选”SELEX方法,经四轮十次筛选,获得靶向HER3ECD的候选Apt。通过酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）并拟合亲和力曲线,得出Apt#7及#13亲和力常数较佳,Kd值分别为116±23 n M、98±9.7 n M。通过细胞流式实验及激光共聚焦结果显示,该适配体针对高表达HER3的乳腺癌细胞系具有较高的亲和力及特异性。第二部分Ap DC递送系统的构建及优化。优化脂质体阿霉素的制备工艺,通过DSPE-PEG2000连接Apt,采用“后插入法”制备稳定的Ap DC,即Apt-Lip-DOX。考察Apt-Lip-DOX的理化性质,粒径为170±25 nm,zeta电势为-45.9±6.31 m V,结构稳定。超滤法结合高效液相色谱（High Performance Liquid Chromatography,HPLC）测定DOX药物包封率为55±5%。模拟体内环境药物释放度结果显示:同等条件下,游离的DOX在1h释放度接近100%,而Apt-Lip-DOX 24h释放度仅为20%,充分证明了该递送系统缓释递送的优势。第三部分Ap DC系统体外胞吞机制和药效实验。细胞水平上,选择MCF-7 HER3+细胞及阴性对照293THER3-,比较Apt的介导是否增加递送系统的入胞量。并通过不同内吞途径抑制剂结合活细胞观测站,初步探讨该Ap DC入胞途径机制。结果表明Ap DC的入胞依赖于HER3的表达及Apt的存在,突出HER3 Apt的优势,同时该Ap DC主要通过网格蛋白介导的内吞作用完成内吞。进一步选择MCF-7 HER3+、BT474HER3+两株细胞系经实时细胞检测（real time cell assay,RTCA）考察DOX不同递送形式的IC50值,同时加入293THER3-细胞作为对照。结果显示,在三株细胞系中,Lip-DOX针对游离DOX的IC50值降低,且均具有统计学差异（P<0.05）,体现脂质体递送系统的优势。Apt-Lip-DOX在HER3高表达的MCF-7、BT474中较游离DOX组出现显着性统计学差异（P<0.01）,在293T细胞中未表现出该优势。证明所筛选适配体在递送系统中发挥一定的靶向优势,增加体外靶向肿瘤细胞的杀伤力,为后续体内实验奠定基础。第四部分Ap DC系统荷瘤小鼠体内肿瘤靶向性和药效、毒性实验。动物水平上,选择MCF-7荷瘤小鼠,考察体内Ap DC的肿瘤靶向性、有效性及安全性。1)肿瘤靶向性:按照Ap DC制备工艺,选择包裹量子点（QD）,制备Apt-Lip-QD,同时Lip-QD为对照组,尾静脉注射MCF-7荷瘤小鼠1h后进行活体成像,观察荧光分布判断药物的体内分布。结果显示Ap DC表现出良好的靶向性,解剖瘤体与Lip-QD相比,具有明显的统计学差异（P<0.01）。2)体内抑制肿瘤药效实验:设置空白对照组（Blank,等体积生理盐水）以及实验组DOX、Lip-DOX、Apt-Lip-DOX共四个组别,实验组的DOX给药量为5mg/kg,每三天尾静脉注射给药。结果显示:给药18天后,Apt-Lip-DOX抑瘤效果针对Blank组具有非常显着的统计学差异（P<0.01,P<0.001）,同时较DOX组也表现出较大的优势（P<0.05）。3)体内毒性考察:分别考察小鼠给药期间体重状态,60天存活率,组织病理切片。结果显示:给药期间Apt-Lip-DOX组小鼠状态、体重维持在正常水平,DOX组则在20天出现体重急剧下降的现象。不同组别（DOX、Lip-DOX、Apt-Lip-DOX）小鼠60天以内的存活率分别为0、40%、100%。小鼠死亡后对各脏器做H&E病理切片观察病变损伤情况,在DOX组中,心脏切片显示出现脂肪变性,散在出血点,血管扩张出血等病变;肝脏切片出现局灶肝细胞坏死。在Lip-DOX组中也出现轻微病变,Apt-Lip-DOX组所有组织均正常。综上体内实验结果,充分证明了该Ap DC的靶向性、高效性及安全性。综上,本研究建立并完善SELEX技术路线,为其他靶点筛选提供参考;靶向HER3的治疗策略将会为肿瘤靶向治疗或逆转EGFR抑制剂耐药带来新的思路;以化疗药（DOX）为例,通过构建Ap DC递送系统,对其靶向性、抑瘤作用等进行研究,为实现化疗药的高效低毒递送提供参考。
王庆涛[7]（2017）在《IL-17在实验性SD大鼠扩张型心肌病纤维化过程中的作用》文中认为阿霉素是蒽环类抗肿瘤药物,其抗瘤谱广,抗瘤作用强,疗效确切,在临床上发挥重要作用,但其毒副作用明显,可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等,特别是对心脏毒性呈进行性和不可逆性,最终可能诱发扩张型心肌病。阿霉素对心肌的毒性作用有很多不同的学说,包括氧自由基紊乱学说,细胞凋亡学说,线粒体损伤学说以及铁、钙离子紊乱学说,其中氧自由基紊乱学说的支持者最多,但是由此研制出的抗氧化药物,如维生素E和N-乙酰半胱氨酸等的效果却不理想,表明阿霉素心肌病的形成机制之复杂。IL-17是新近发现的一类由Th17细胞分泌的炎性因子,近年来国内外大量研究显示IL-17参与多种疾病的发生发展过程,其中包括大量心血管疾病,例如在病毒性心肌炎进展为扩张型心肌病、心肌梗死后重塑、高血压及动脉粥样硬化等。同时大量研究发现IL-17、TGF-β1和MMPs在各类器官纤维化中普遍的活化作用,但是关于IL-17及相关下游蛋白在阿霉素诱发的慢性扩张型心肌病纤维化中的作用研究尚少。目的:利用不同浓度的阿霉素建立大鼠扩张型心肌病模型,探究理想的阿霉素建模方式,同时通过检测大鼠血清和心肌中相关蛋白表达,探究其发病机制。方法:将180g左右雄性SD大鼠随机分为4组,模型组给予不同浓度的阿霉素腹腔注射以建立扩张型心肌病模型,对照组给予生理盐水,并对扩张型心肌病大鼠心肌组织的病理改变（心脏指数,胶原容积分数）、血清中脑钠肽和白介素-17、心肌组织IL-17、基质金属蛋白酶以及转化生长因子-β1表达进行评估。结果:与对照组相比,模型组A心脏指数明显增大,但模型组B、C心脏指数降低,差异均有统计学意义（P均<0.05）;与模型组A相比,模型组B、C心脏指数明显降低,差异有统计学意义（P均<0.05）;模型组B、C之间心脏指数无明显差异（P>0.05）。与对照组相比,模型组A血清BNP水平增高,但差异无统计学意义（P>0.05）;与对照组及模型组A相比,模型组B、C血清BNP水平均明显增高,差异有统计学意义（P均<0.05）;模型组B、C之间血清BNP差异无统计学意义（P>0.05）。与对照组相比,模型组A、B、C血清IL-17水平增高,差异有统计学意义（P均<0.05）;与模型组A相比,模型组B、C血清IL-17水平明显增高,差异有统计学意义（P均<0.05）;模型组B、C之间血清IL-17差异无统计学意义（P>0.05）。与对照组相比,模型组A、B、C胶原容积分数增高,差异有统计学意义（P均<0.05）;与模型组A相比,模型组B、C胶原容积分数增高,差异有统计学意义（P均<0.05）;模型组B、C之间胶原容积分数差异无统计学意义（P>0.05）。与对照组相比,模型组A、B、C心肌IL-17,MMP2及TGFβ-1表达均增强,差异有统计学意义（P均<0.05）;与模型组A相比,模型组B、C心肌中IL-17,MMP2及TGFβ-1表达均增强,差异有统计学意义（P均<0.05）;模型组B、C心肌中IL-17,MMP2及TGFβ-1表达差异无统计学意义（P均>0.05）。结论:1、采用小剂量、长疗程阿霉素腹腔注射构建大鼠的阿霉素扩张型心肌病模型成功率高、死亡率低、重复性好,可作为构建扩心病的理想方式,但是需要达到阿霉素的累积剂量。2、利用在阿霉素诱导的扩张型心肌病纤维化中IL-17,MMP2及TGFβ-1的表达均增加,表明炎症因素可能在该过程中发挥了重要作用。
杨昊[8]（2017）在《基于肿瘤酸性微环境响应的亲疏水性反转纳米凝胶载药系统的研究》文中研究说明体内复杂的生理屏障影响着纳米载药系统对抗肿瘤药物靶向输送的效率。理想的纳米载药系统需实现血液中的长循环、肿瘤部位的高度蓄积与深部穿透、肿瘤细胞的有效摄取及胞内定点释药,而纳米载药系统的物理化学性质,如粒径、表面电位、聚乙二醇（poly（Ethylene glycol）,PEG）密度及表面功能团等影响其最终生物学效应。体内过程不同阶段所处的环境对纳米载药系统理化性质提出的要求不尽相同,甚至是矛盾的。因此根据粒径及电荷对纳米载药系统的体内过程影响而发展的电荷反转型及粒径反转型纳米载药系统得到极大关注,而纳米载药系统表面的亲疏水性对体内过程及生物学效应研究却较少。亲水性纳米载药系统通过避免血液中蛋白的吸附及网状内皮系统（Reticuloendothelial System,RES）的吞噬作用有利于血液长循环,而疏水性纳米载药系统则通过疏水作用增强与肿瘤细胞膜的相互作用,因而有利于肿瘤细胞的摄取,因此亲疏水性反转型纳米载药系统能有效解决血液长循环与肿瘤细胞摄取过程中存在的矛盾。PEG有利于增加纳米载药系统的亲水性,利用肿瘤酸性微环境将PEG断裂有利于增加其疏水性,由此解决PEG困境。但这种亲疏水性反转策略通常依赖于pH诱发的化学键断裂,常常需要耗费较长时间而影响其最终肿瘤抑制效果的发挥。同时纳米载药系统亲疏水性对其肿瘤组织深部穿透影响未见报道。本课题组前期工作提出利用纳米凝胶在微酸性环境中的亲疏水性反转有利于促进肿瘤细胞对纳米凝胶的摄取,同时纳米凝胶由于在三维网络结构中包含大量水分子而具备良好的亲水性,而其亲疏水性的改变则依赖于结构中功能基团的质子化与去质子化,因此变化迅速。这种基于亲疏水性反转纳米凝胶的载药系统为肿瘤微环境响应型纳米载药系统研究提供了新的思路。本文构建了 pH调控的亲疏水性反转纳米凝胶,系统研究其长循环、肿瘤部位富集及肿瘤深部穿透的影响。为进一步增强纳米凝胶载药系统的抗肿瘤效果,还赋予此载药纳米凝胶pH调控的电荷反转及GSH（Glutatione,谷胱甘肽）响应的药物释放性能,以促进其溶酶体逃逸及胞内GSH响应性释药。主要研究内容及结果如下:1)通过调节温度敏感聚合物iN-异丙基丙烯酰胺（N-Isopropyl Acrylamide,NIPAM）、pH敏感N-甲基烯丙基胺（MethylallylAmine,MAA）和两性聚离子单体磺基甜菜碱甲基丙烯酸甲醋（Sulfobetaine Methacrylate,SBMA）单体的比例,合成了具有pH调控的亲疏水性反转/电荷反转能力的PNSM纳米凝胶（简称为R-纳米凝胶）。该凝胶通过N,N’-双（丙烯丑）胱胺（N,N’-Bis（acryloyl）cystamine）,BAC)交联而成,交联剂中二硫键同时也赋予PNSM纳米凝胶氧化还原响应性。同时通过调控NIPAM,MAA及SBMA比例合成了无pH调控的亲疏水性反转性能的C-纳米凝胶。通过透过率检测法及粒径分析法确证了 R-纳米凝胶在血液及正常组织的生理条件下（pH 7.4,37 ℃）为亲水状态,而在肿瘤酸性微环境中（pH 6.5,37 ℃）能迅速实现亲疏水性反转。C-纳米凝胶则在pH 7.4及6.5均为亲水状态。R-纳米凝胶在pH 4.5条件下能有效实现电荷反转,其在溶酶体酸性环境中具有质子海绵效应。通过有机溶剂挥发法将阿霉素载入其中,体外释放实验表明R-载药纳米凝胶具有pH及GSH响应性。比较了不同pH条件下C-纳米凝胶及R-纳米凝胶被胎牛血清蛋白的吸附及巨噬细胞Raw264.7的吞噬情况,结果发现R-纳米凝胶pH调控的亲疏水性反转不仅有利于其在pH 7.4时有效避免被胎牛血清蛋白吸附及巨噬细胞Raw264.7的吞噬,使其具备血液长循环的特性,同时促进了 HepG2肝癌细胞及H22肿瘤干细胞在pH 6.5条件下对R-载药纳米凝胶的摄取及细胞毒性,可有效解决长循环与肿瘤细胞摄取的矛盾。为了验证R-载药纳米凝胶胞内GSH响应性释放药物特性,我们用谷胱甘肽乙酯（Glutathione Monoethylester,GSH-OEt）对HepG2细胞进行预处理,结果发现其能有效提高R-载药纳米凝胶的胞内阿霉素荧光强度,并促进R-载药纳米凝胶对HepG2细胞的毒性作用。我们同时关注了 PNSM纳米凝胶在细胞器中分布,结果发现pH调控的电荷反转有利于R-纳米凝胶在肿瘤细胞进行溶酶体逃逸,并进一步在胞内GSH的作用下释放阿霉素。2)研究了 PNSM纳米凝胶在荷瘤小鼠肿瘤部位的蓄积,结果发现R-载药纳米凝胶在肿瘤组织中的蓄积含量显着性高于C-载药纳米凝胶及游离阿霉素给药组,并且具有一定的肿瘤滞留能力。肿瘤组织的深部穿透是影响纳米载药系统发挥肿瘤抑制作用的重要阻碍,我们也关注了 PNSM纳米凝胶的肿瘤深部穿透能力。结果表明R-载药纳米凝胶在肿瘤酸性微环境中的亲疏水性反转有利于其在H22肿瘤细胞团模型、离体肿瘤模型及活体肿瘤中的穿透。3)研究了 PNSM载药纳米凝胶的肿瘤抑制作用,结果表明在H22荷瘤小鼠模型中,R-载药纳米凝胶对荷瘤小鼠肿瘤的抑制作用显着性强于C-载药纳米凝胶及游离阿霉素。R-载药纳米凝胶能显着增强肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖。处于肿瘤深部乏氧区域的肿瘤干细胞与肿瘤发生、发展以及转移有关,因此我们也研究了 PNSM载药纳米凝胶对肿瘤干细胞的毒性,结果发现R-载药纳米凝胶对H22肿瘤干细胞也具有更强的杀伤效果。PNSM纳米凝胶本身具有良好的安全性,并能降低负载阿霉素的心脏毒性。4)为了进一步确证pH调控的亲疏水性反转策略的有效性及普适性,我们用生物相容性好的温敏性寡聚乙二醇及pH敏感的丙烯酸（Acrylic Acid,AA）为单体,通过BAC交联,构建pH调控的亲疏水性反转及氧化还原响应型P（OEGMAs-ss-AA）纳米凝胶。研究了 pH调控的亲疏水性反转对其蛋白吸附及被肿瘤细胞摄取的影响,结果证实通过肿瘤微环境中亲疏水性反转策略能有效解决P（OEGMAs-ss-AA）纳米凝胶血液长循环与肿瘤细胞摄取之间的矛盾。我们也深入研究了 P（OEGMAs-ss-AA）载药纳米凝胶的胞内命运,结果表明该载药纳米凝胶通过脂筏依赖的内吞途径及网格蛋白依赖的内吞途径一同进入Be17402细胞,在经历了早期内含体及晚期内含体的传输过程后进入溶酶体,而后释放阿霉素进入细胞核中,最终发挥细胞毒作用。综上所述,pH调控的亲疏水性反转型纳米凝胶在机体的血液及正常组织中为亲水状态,有利于纳米凝胶在血液中减少蛋白的吸附及RES的吞噬,因而具有血液长循环的特性;而在肿瘤酸性微环境中反转成为疏水的状态,有利于其被肿瘤细胞和肿瘤干细胞摄取,因而能有效解决血液长循环与肿瘤细胞摄取的矛盾。pH调控的亲疏水性反转特性也有利于纳米凝胶在肿瘤组织的有效富集及深部穿透。而pH调控的电荷反转特性则能使纳米凝胶在肿瘤细胞胞内溶酶体酸性环境中由负电荷反转为正电荷,有利于其溶酶体逃逸。纳米凝胶中二硫键同时赋予的氧化还原响应性进一步有利于其在肿瘤细胞内响应性释放药物。pH调控的亲疏水性反转/电荷反转及氧化还原响应性纳米凝胶具备更好的肿瘤抑制效果,同时pH调控的亲疏水性反转型纳米凝胶为肿瘤微环境响应性纳米载药系统的设计提供了新的思路。
赵普辉[9]（2017）在《局部应用氨磷汀对顺铂所致食管粘膜化学性损伤的保护作用》文中研究说明目的:氨磷汀（Amifostine,AMI）是一种可选择性保护正常组织免受放化疗损伤的广谱细胞保护剂,但由于其全身用药毒副作用较大,限制了临床应用,探讨新的给药方式已成为当前的热门课题之一。本研究采用特制的食管局部给药装置,观察了食管局部应用氨磷汀对顺铂（Cisplstin,DDP）所致食管化学性损伤的保护作用,以期达到降低氨磷汀的副反应,增加患者耐受性的目的,为临床应用氨磷汀提供理论依据。方法:1给药方法麻醉成功后,将兔仰卧固定于工作台上,将自制食管局部给药装置经口腔插入食道,该装置由上、下球囊,骨架导管及管道等组成。用泛影葡胺造影剂将上、下球囊膨胀,这样,就在食管上、下球囊之间形成一个腔隙,然后向腔隙内灌注DDP和（或）氨磷汀药液。2食管腔内局部灌注化疗药对食管粘膜的影响36只大白兔随机分为3组,每组12只。对照组:食管局部灌注生理盐水,作用时间40min;0.25mg/ml DDP组:食管局部灌注0.25mg/ml DDP药液,作用时间40min;0.5mg/ml DDP组:食管局部灌注0.5mg/ml DDP药液,作用时间40min。观察各组动物食管局部灌注后6及14天食管组织学变化（每个时间点6只兔子）。3氨磷汀对DDP所致食管粘膜化学性损伤的保护作用24只新西兰大白兔随机分为四组:对照组、单纯氨磷汀组、单纯DDP组和氨磷汀+DDP联合组,每组6只。对照组:食管腔隙局部灌注生理盐水,作用40min;单纯DDP组:给药前食管腔隙局部先灌注生理盐水20min,然后吸出再灌注0.5mg/mL DDP药液,作用20min;单纯氨磷汀组:给药前食管腔隙局部先灌注生理盐水20 min,然后吸出再灌注0.2mg/mL氨磷汀药液,作用20min;联合组:给药前食管腔隙局部先灌注0.2mg/mL氨磷汀药液20min,然后吸出氨磷汀药液,再灌注0.5mg/mL DDP药液,作用20min。于给药后第6天处死兔子取标本行病理学检测。结果:1食管腔内局部灌注化疗药对食管粘膜的影响对照组兔食管灌注后不同时间,食管粘膜上皮正常。0.25mg/mlDDP组兔食管灌注后6及14天,食管粘膜上皮各层结构正常,仅见黏膜下层有炎细胞浸润,表皮角化层逐渐增厚;0.5mg/mlDDP组兔食管灌注后6天,食管粘膜上皮受损明显,并伴大片表皮脱落,粘膜下层及肌层有大量炎细胞浸润,之后受损食管黏膜上皮逐步恢复,14天食管粘膜上皮及各层结构基本正常。2氨磷汀对DDP所致化学食管粘膜损伤的保护作用肉眼观,对照组、氨磷汀组无明显变化,单纯DDP组灌注部位食管明显增粗、水肿,切开食管见粘膜表面有灰白色“伪膜”覆盖,粘膜糜烂。联合用药组灌注部位食管轻度增粗,无“伪膜”形成,粘膜表面光滑。光镜下,单纯DDP组食管粘膜层大部或全部脱落,粘膜下血管扩张充血,粘膜下层有大量炎细胞浸润,以中性粒细胞为主,深度达中肌层;联合用药组,食管粘膜上皮部分脱落,粘膜层有大量炎细胞浸润,粘膜下层及肌层见少到中度炎细胞浸润。实验动物的一般情况:24只兔子进食、水及精神可,于处理后第6天,兔子体重无明显下降。结论:1自制给药装置可实现食管腔内的局部给药,可为晚期食管癌提高一种姑息性的治疗手段。2食管癌腔内DDP浓度应控制在0.25-0.5mg/mL之间,浓度大于0.5mg/mL时,会对该部位食管粘膜上皮造成明显的可逆性损伤。3化疗前食管癌腔内局部给予氨磷汀可明显降低DDP所致食管粘膜的化学性损伤,可能为氨磷汀防治放射性食管炎提供了新的途径。
丁昂昂[10]（2016）在《超声靶向微泡破裂联合温热疗促进化疗药物外渗的研究》文中研究指明目的探讨超声靶向微泡破裂（UTMD）联合肿瘤组织局部温热疗（MH）对化疗药物外渗的促进作用。方法建立VX2移植瘤新西兰大白兔模型;12只VX2移植瘤兔随机分为2组——脂质体阿霉素（PLD）+41℃MH,PLD+43℃MH,麻醉脱毛后经耳缘静脉缓慢静推PLD（5mg/kg,5分钟）,后立即使用嵌入式超声温热治疗仪对肿瘤部位进行局部热疗,每周一次,共治疗三次,以外周血AST、LDH、CPK值、治疗前后肿瘤组织内血管指数（VI）、治疗终点肿瘤质量为指标,探讨41℃及43℃MH联合PLD治疗兔VX2肿瘤的疗效差异;9只VX2移植瘤兔随机分为3组——盐酸阿霉素（DOX）,DOX+静脉微泡（IVMBs）,DOX+瘤内微泡（ITMBs）,麻醉脱毛后经耳缘静脉缓慢静推DOX（5mg/kg,5分钟）,静脉或瘤内注射微泡（0.2mg/kg）,后立即使用实时三维诊断超声对肿瘤部位进行辐照,四小时后过量麻醉法处死实验兔,超高效液相色谱法（UPLC）检测肿瘤中药物浓度,探讨不同给药方式对于UTMD促进化疗药物外渗的影响;24只VX2移植瘤兔随机分为DOX组、DOX+IVMBs,DOX+MH组和DOX+MH+IVMBs组4组。麻醉脱毛后经耳缘静脉缓慢推注DOX（5mg/kg,5min）,随后采用嵌入式超声温热治疗仪对肿瘤部位进行MH（41℃,30 min）或假热疗,热疗结束后团注0.2 ml/kgMBs或生理盐水,使用实时三维诊断超声在肿瘤体表部位辐照10 min（2.9MHz,机械指数1.2）;治疗结束后4 h过量麻醉法处死实验兔,UPLC检测肿瘤及器官和组织中药物浓度,以肿瘤组织中药物浓度评估疗效,以肝脏、心脏、肾脏药物浓度间接评估系统毒性,以“肿瘤组织/肿瘤周边肌肉组织”药物浓度比值评估给药靶向性,探讨UTMD联合肿瘤组织局部温热疗对化疗药物外渗的促进作用。结果在观察终点,PLD+41℃MH组VI、瘤重、外周血AST、LDH、CPK值均低于PLD+43℃MH组（P<0.05）;IVMBs组肿瘤组织中药物浓度与ITMBs组无差异;各组肿瘤组织中药物浓度及给药靶向性差异有统计学意义（P<0.001）,DOX+MH+IVMBs组最高。各组心脏、肾脏浓度差异无统计学意义（P>0.05）;各组肝脏药物浓度差异有统计学意义（P<0.001）,DOX+MH+IVMBs组最低。结论同43℃30分钟MH相比,41℃30分钟MH联合PLD可明显提高抗肿瘤疗效,降低系统毒性;实时三维动态超声辐照下,两种给药方式对于UTMD促进药物外渗无差异;UTMD联合MH可促进兔VX2肿瘤组织中化疗药物外渗,改善给药靶向性,降低相对系统毒性。
二、护心药物及分次给药对阿霉素心脏毒性的影响（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、护心药物及分次给药对阿霉素心脏毒性的影响（论文提纲范文）
（1）促凋亡肽-阿霉素键合药制备及其抗宫颈癌研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第1章 引言 |
| 1.1 研究背景及目的意义 |
| 1.2 文献综述 |
| 1.2.1 传统抗肿瘤药物 |
| 1.2.2 蛋白/多肽类抗肿瘤药物 |
| 1.2.3 多肽-药物偶联物类抗肿瘤药物 |
| 1.3 主要研究思路 |
| 1.4 实验设计 |
| 第2章 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 细胞株、KLAK肽和DOXO-EMCH |
| 2.1.2 实验主要试剂 |
| 2.1.3 实验仪器 |
| 2.1.4 试剂配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 键合药KLAK-Dox的合成 |
| 2.2.2 键合药KLAK-Dox的高效液相色谱分析 |
| 2.2.3 键合药KLAK-Dox的表征 |
| 2.2.4 键合药KLAK-Dox的酸响应释放特性 |
| 2.2.5 细胞培养 |
| 2.2.6 键合药KLAK-Dox的细胞内吞 |
| 2.2.7 键合药KLAK-Dox对宫颈癌细胞毒性研究 |
| 2.2.8 键合药KLAK-Dox在体内的生物分布 |
| 2.2.9 键合药KLAK-Dox在体内的抑瘤效果 |
| 2.2.10 统计分析 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 键合药KLAK-Dox的合成 |
| 2.3.2 键合药KLAK-Dox的高效液相色谱分析 |
| 2.3.3 键合药KLAK-Dox的表征 |
| 2.3.4 阿霉素的标准曲线 |
| 2.3.5 键合药KLAK-Dox的酸响应释放 |
| 2.3.6 评估键合药KLAK-Dox的细胞内吞作用 |
| 2.3.7 键合药KLAK-Dox对宫颈癌细胞的毒性 |
| 2.3.8 键合药KLAK-Dox在荷瘤小鼠中的生物分布 |
| 2.3.9 键合药KLAK-Dox的体内抑瘤效果 |
| 2.4 讨论 |
| 第3章 结论 |
| 3.1 实验结论 |
| 3.2 本研究创新点 |
| 参考文献 |
| 作者简介及科研成果 |
| 致谢 |
（2）心力衰竭合理用药指南（第2版）（论文提纲范文）
| 引言 |
| 1心力衰竭的概述 |
| 1.1定义 |
| 1.2分类 |
| 1.3分期和分级 |
| 1.4流行病学 |
| 1.5病因及病理生理机制 |
| 1.5.1病因 |
| 1.5.1.1原发性心肌损害 |
| 1.5.1.2异常的心脏负荷 |
| 1.5.2诱因 |
| 1.5.3病理生理机制 |
| 2心力衰竭的诊断与评估 |
| 2.1症状与体征 |
| 2.2实验室检查和辅助检查 |
| 2.2.1常规检查 |
| 2.2.1.1心电图 (Ⅰ类, C级) |
| 2.2.1.2胸部X线片 (Ⅰ类, C级) |
| 2.2.1.3生物学标志物 |
| 2.2.1.4实验室检查 |
| 2.2.1.5经胸超声心动图 (Ⅰ类, C级) |
| 2.2.2心衰的特殊检查用于需要进一步明确病因的患者。 |
| 2.2.2.1心脏磁共振 (cardiac magnetic resonance, CMR) |
| 2.2.2.2经食管超声心动图 (transesphageal echoc ardiography, TEE) |
| 2.2.2.3心脏计算机断层扫描 (computed tomo gr aphy, CT) |
| 2.2.2.4冠状动脉造影 |
| 2.2.2.5核素心室造影及核素心肌灌注和 (或) 代谢显像 |
| 2.2.2.6 6 min步行试验 |
| 2.2.2.7心肺运动试验 |
| 2.2.2.8基因检测 |
| 2.2.2.9心肌活检 |
| 2.2.2.10生活质量 (quality of life, QOL) 评估 |
| 2.2.2.11有创性血流动力学检查 |
| 2.3诊断流程 |
| 2.4预后评估 |
| 3心力衰竭的预防 |
| 3.1对心衰危险因素的控制与治疗 |
| 3.1.1高血压治疗 |
| 3.1.2血脂异常 |
| 3.1.3糖代谢异 |
| 3.1.4其他危险因素 |
| 3.1.5利钠肽水平升高 |
| 3.2对无症状性左心室收缩功能障碍的干预 |
| 4慢性射血分数降低的心力衰竭的药物治疗 |
| 4.1一般治疗 |
| 4.1.1治疗病因和诱因 |
| 4.1.2限钠 |
| 4.1.3限水 |
| 4.1.4营养和饮食 |
| 4.1.5休息和适度运动 |
| 4.1.6监测体重 |
| 4.1.7心理和精神治疗 |
| 4.2利尿剂 |
| 4.2.1适应证 |
| 4.2.2利尿剂的分类 |
| 4.2.3使用方法 |
| 4.2.4禁忌证 |
| 4.2.5不良反应及处理 |
| 4.3 RAAS抑制剂 |
| 4.3.1 ACEI |
| 4.3.2 ARB |
| 4.3.3 ARNI |
| 4.4β受体阻滞剂 |
| 4.4.1适应证 |
| 4.4.2禁忌证 |
| 4.4.3应用方法 |
| 4.4.4不良反应 |
| 4.5醛固酮受体拮抗剂 |
| 4.5.1适应证 |
| 4.5.2禁忌证 |
| 4.5.3应用方法 |
| 4.5.4不良反应 |
| 4.6伊伐布雷定 |
| 4.6.1适应证 |
| 4.6.2禁忌证 |
| 4.6.3应用方法 |
| 4.6.4不良反应 |
| 4.7洋地黄类药物 |
| 4.7.1适应证 |
| 4.7.2禁忌证 |
| 4.7.3应用方法 |
| 4.7.4不良反应 |
| 4.8中药 |
| 4.8.1辨证分型 |
| 4.8.2分期治疗 |
| 4.8.3中西药相互作用 |
| 4.9改善能量代谢药物 |
| 4.9.1曲美他嗪 |
| 4.9.2辅酶Q10 |
| 4.9.3辅酶Ⅰ (NAD+) |
| 4.9.4左卡尼汀 |
| 4.9.5注射用磷酸肌酸钠 |
| 4.9.6雷诺嗪 |
| 4.10血管扩张剂 |
| 4.11抗血栓药物 |
| 4.12心衰患者应避免使用或慎用的药物 |
| 4.12.1α肾上腺素能受体拮抗剂 |
| 4.12.2抗心律失常药物 |
| 4.12.3 CCB |
| 4.12.4非甾体抗炎药或COX-2抑制剂 |
| 4.12.5糖皮质激素 |
| 4.12.6西洛他唑 |
| 4.12.7口服降糖药 |
| 4.13慢性HFrEF的治疗流程 |
| 5射血分数保留的心力衰竭和射血分数中间值的心力衰竭的治疗 |
| 5.1利尿剂 |
| 5.2基础疾病及合并症的治疗 |
| 5.3醛固酮受体拮抗剂 |
| 5.4射血分数中间值的心衰 |
| 6急性心力衰竭的药物治疗 |
| 6.1急性心衰的诊断 |
| 6.1.1病史、症状及体征 |
| 6.1.2急性肺水肿 |
| 6.1.3心源性休克 |
| 6.2急性心衰的评估 |
| 6.2.1院前急救阶段 |
| 6.2.2急诊室阶段 |
| 6.3辅助检查 |
| 6.3.1常规检查 |
| 6.3.2超声心动图和肺部超声 |
| 6.3.3动脉血气分析 |
| 6.4监测 |
| 6.4.1无创监测 |
| 6.4.2血流动力学监测 |
| 6.5急性心衰的分型和分级 |
| 6.6治疗原则 |
| 6.6.1一般处理 |
| 6.6.2根据急性心衰临床分型确定治疗方案, 同时治疗心衰病因。 |
| 6.6.3容量管理 |
| 6.7药物的选择和合理使用 |
| 6.7.1利尿剂 (Ⅰ类, B级) |
| 6.7.2血管扩张剂 (Ⅱa类, B级) |
| 6.7.3正性肌力药物 (Ⅱb类, C级) |
| 6.7.4血管收缩药物 |
| 6.7.5洋地黄类 (Ⅱa类, C级) |
| 6.7.6抗凝治疗 (Ⅰ类, B级) |
| 6.7.7改善预后的药物 (Ⅰ类, C级) |
| 6.8心源性休克的处理 |
| 6.9急性心衰稳定后的后续处理 |
| 7终末期心力衰竭的药物治疗 |
| 7.1利尿剂 |
| 7.2神经内分泌阻滞剂 |
| 7.3静脉正性肌力药物 |
| 7.4静脉血管扩张剂 |
| 7.5中药治疗 |
| 8右心衰竭的药物治疗 |
| 8.1右心衰竭的诊断和评估 |
| 8.1.1诊断标准 |
| 8.1.2鉴别诊断 |
| 8.1.3病情评估 |
| 8.2治疗原则 |
| 8.3药物选择和合理应用 |
| 9心力衰竭病因及合并疾病的药物治疗 |
| 9.1心衰合并心律失常 |
| 9.1.1房颤 |
| 9.1.2室性心律失常 |
| 9.1.3缓慢性心律失常 |
| 9.2心脏瓣膜病 |
| 9.2.1二尖瓣病变 |
| 9.2.2主动脉瓣病变 |
| 9.3冠心病 |
| 9.3.1慢性心衰合并冠心病 |
| 9.3.2急性心衰合并冠心病 |
| 9.4高血压 |
| 9.5心肌炎 |
| 9.6特殊类型的心肌病 |
| 9.7先天性心脏病 |
| 9.8高原性心脏病 |
| 9.8.1高原肺水肿 |
| 9.8.2慢性高原性心脏病 |
| 9.9糖尿病 |
| 9.10血脂异常 |
| 9.10.1动脉粥样硬化性心血管疾病合并心衰 |
| 9.10.2其他原因心衰合并血脂代谢异常 |
| 9.11痛风和高尿酸血症 |
| 9.12肥胖 |
| 9.12.1肥胖在心衰患者中的患病率和对预后的影响 |
| 9.12.2肥胖引起心衰的机制 |
| 9.12.3肥胖合并心衰的处理原则 |
| 9.13电解质紊乱 |
| 9.13.1低钾与高钾血症 |
| 9.13.2低钠血症 |
| 9.14缺铁和贫血 |
| 9.15泌尿系统疾病 |
| 9.15.1心衰合并肾功能不全 |
| 9.15.2心衰合并前列腺梗阻 |
| 9.15.3心衰合并勃起功能障碍 |
| 9.16肺部疾病 |
| 9.17睡眠障碍和睡眠呼吸暂停 |
| 9.18神经系统疾病和心理疾病 |
| 9.19肿瘤治疗相关性心衰 |
| 9.19.1抗肿瘤治疗前的基线心血管疾病风险评估与预测 |
| 9.19.2抗肿瘤治疗相关心衰的筛查与诊断 |
| 9.19.3抗肿瘤治疗相关心衰的监测与随访 |
| 9.19.4抗肿瘤相关心衰的药物治疗 |
| 9.20恶病质 |
| 10心力衰竭患者管理 |
| 10.1心衰管理团队 |
| 10.2优化心衰管理流程 |
| 10.3随访频率和内容 |
| 10.4患者教育 |
| 10.4.1症状和体征的监控 |
| 10.4.2饮食、营养和体重管理 |
| 10.4.3运动 |
| 10.5老年心衰患者的管理 |
| 10.5.1老年心衰诊治特殊性 |
| 10.5.2一般治疗 |
| 10.5.3药物治疗 |
| 10.6妊娠心衰管理 |
| 10.7终末期心衰患者的管理 |
| 10.7.1识别心衰终末期患者 |
| 10.7.2与患者沟通 |
| 10.7.3治疗方法 |
| 附录A心力衰竭常用药物一览表 |
| 附录B药物相互作用一览表 |
（3）壳聚糖嫁接物药物递释系统增强瘤内渗透的肿瘤治疗及机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一章 替米沙坦修饰的糖脂药物递释系统制备及理化性质评价 |
| 1.1 仪器与试剂 |
| 1.1.1 试剂 |
| 1.1.2 仪器 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 低分子量壳聚糖制备 |
| 1.2.2 壳聚糖-硬脂酸嫁接物合成 |
| 1.2.3 替米沙坦修饰的糖脂嫁接物合成 |
| 1.2.4 核磁共振氢谱和紫外-可见光分光光度法分析 |
| 1.2.5 替米沙坦修饰的糖脂嫁接物临界胶束浓度测定 |
| 1.2.6 替米沙坦修饰的糖脂嫁接物氨基取代度测定 |
| 1.2.7 Tel-CSOSA/DOX制备 |
| 1.2.8 载药纳米粒包封率及载药量测定 |
| 1.2.9 糖脂药物递送系统粒径测定及透射电镜观察 |
| 1.2.10 载药纳米粒体外药物释放行为研究 |
| 1.3 结果与讨论 |
| 1.3.1 酶解法制备低分子量壳聚糖 |
| 1.3.2 替米沙坦修饰的糖脂嫁接物合成与结构确证 |
| 1.3.3 替米沙坦修饰的糖脂嫁接物临界胶束浓度 |
| 1.3.4 替米沙坦修饰的糖脂嫁接物氨基取代度 |
| 1.3.5 糖脂嫁接物胶束及载药纳米粒的粒径电位与表面形态 |
| 1.3.6 载药纳米粒的载药量与包封率 |
| 1.3.7 载药纳米粒的药物释放动力学 |
| 1.4 本章小结 |
| 第二章 替米沙坦修饰的药物递释系统主动靶向及细胞毒性评价 |
| 2.1 试剂与仪器 |
| 2.1.1 试剂 |
| 2.1.2 仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 A-NIH/3T3细胞表型评价 |
| 2.2.2 A-NIH/3T3细胞凋亡评价 |
| 2.2.3 肿瘤细胞毒性评价 |
| 2.2.4 血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ表达量评价 |
| 2.2.5 Tel-CSOSA/DOX的细胞摄取 |
| 2.2.6 替米沙坦修饰比例的依赖性摄取评价 |
| 2.2.7 细胞竞争性摄取评价 |
| 2.2.8 替米沙坦修饰糖脂嫁接物与AT_1R共定位评价 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 构建A-NIH/3T3细胞模型及细胞表型确证 |
| 2.3.2 Tel-CSOSA/DOX的A-NIH/3T3细胞毒性 |
| 2.3.3 Tel-CSOSA/DOX的肿瘤细胞毒性 |
| 2.3.4 肿瘤细胞ATiR表达水平 |
| 2.3.5 Tel-CSOSA/DOX的A-NIH/3T3和MCF-7细胞摄取 |
| 2.3.6 Tel-CSOSA/DOX主动靶向摄取机制 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 替米沙坦修饰的药物递释系统药效及机制研究 |
| 3.1 仪器与试剂 |
| 3.1.1 试剂 |
| 3.1.2 仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 多细胞肿瘤球模型构建及评价 |
| 3.2.2 Tel-CSOSA/DOX多细胞球渗透能力评价 |
| 3.2.3 条件培养基促进肿瘤细胞增殖评价 |
| 3.2.4 荷瘤裸鼠模型建立 |
| 3.2.5 Tel-CSOSA/DOX体内分布评价 |
| 3.2.6 Tel-CSOSA/DOX的肿瘤微环境作用评价 |
| 3.2.7 Tel-CSOSA/DOX瘤内动态分布评价 |
| 3.2.8 Tel-CSOSA/DOX动物模型抗肿瘤药效学研究 |
| 3.2.9 活性细胞因子及促细胞增殖能力评价 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 多细胞球模型构建及结构确证 |
| 3.3.2 Tel-CSOSA/DOX的多细胞球渗透 |
| 3.3.3 条件培养基的促肿瘤细胞增殖作用 |
| 3.3.4 Tel-CSOSA/DOX体内分布 |
| 3.3.5 Tel-CSOSA/DOX改善肿瘤微环境 |
| 3.3.6 Tel-CSOSA/DOX瘤内动态分布 |
| 3.3.7 Tel-CSOSA/DOX抗肿瘤药效和体内安全性 |
| 3.3.8 Tel-CSOSA/DOX抗肿瘤机制 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 壳聚糖-硬脂酸药物递释系统制备及理化性质评价 |
| 4.1 试剂与仪器 |
| 4.1.1 试剂 |
| 4.1.2 仪器 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 壳聚糖-硬脂酸嫁接物合成 |
| 4.2.2 壳聚糖-硬脂酸载药纳米粒制备 |
| 4.2.3 载药纳米粒包封率及载药量测定 |
| 4.2.4 壳聚糖-硬脂酸纳米粒粒径及表面电位的测定 |
| 4.2.5 CSOSA/DOX和CSOSA/Tel药物释放行为研究 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 壳聚糖-硬脂酸嫁接物结构确证 |
| 4.3.2 壳聚糖-硬脂酸嫁接物临界胶束浓度 |
| 4.3.3 壳聚糖-硬脂酸嫁接物氨基取代度 |
| 4.3.4 载药纳米粒载药量与包封率 |
| 4.3.5 糖脂嫁接物与载药糖脂纳米粒粒径和表面电位 |
| 4.3.6 载药纳米粒释放动力学 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 载药糖脂药物递释系统的药效学机制研究 |
| 5.1 试剂和仪器 |
| 5.1.1 试剂 |
| 5.1.2 仪器 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 NIH/3T3细胞激活及表型评价 |
| 5.2.2 CSOSA/Tel的A-NIH3T3细胞药效评价 |
| 5.2.3 CSOSA/Tel抑制A-NIH/3T3细胞分泌透明质酸评价 |
| 5.2.4 CSOSA/Tel抑制HUVEC管形成评价 |
| 5.2.5 A-NIH3T3细胞摄取CSOSA/Tel评价 |
| 5.2.6 CSOSA/Tel的A-NIH/3T3细胞毒性评价 |
| 5.2.7 CSOSA/Tel的MCF-7肿瘤细胞毒性评价 |
| 5.2.8 CSOSA/Tel诱导MCF-7细胞凋亡评价 |
| 5.2.9 MCF-7乳腺癌细胞摄取CSOSA/Tel评价 |
| 5.2.10 载药糖脂纳米粒抗肿瘤协同指数评价 |
| 5.2.11 载药糖脂纳米粒协同抗肿瘤药效评价 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 CSOSA/Tel逆转A-NIH/3T3细胞表型 |
| 5.3.2 CSOSA/Tel逆转A-NIH/3T3表型机制 |
| 5.3.3 CSOSA/Tel抑制HUVEC细胞交联 |
| 5.3.4 A-NIH/3T3细胞的CSOSA/Tel摄取 |
| 5.3.5 CSOSA/Tel抑制A-NIH/3T3分泌透明质酸 |
| 5.3.6 CSOSA/Tel的肿瘤细胞毒性 |
| 5.3.7 CSOSA/Tel诱导MCF-7细胞凋亡机制 |
| 5.3.8 CSOSA/Tel和CSOSA/DOX抗肿瘤协同指数 |
| 5.3.9 载药糖脂纳米粒协同抗肿瘤药效 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 药物递释系统体内序贯抗肿瘤药效及机制研究 |
| 6.1 试剂与仪器 |
| 6.1.1 试剂 |
| 6.1.2 仪器 |
| 6.2 实验方法 |
| 6.2.1 乳腺癌肿瘤组织病理结构分析 |
| 6.2.2 CSOSA/Tel对多细胞肿瘤球药物渗透能力影响 |
| 6.2.3 载药糖脂纳米粒抗肿瘤药效评价 |
| 6.2.4 CSOSA/Tel对肿瘤组织内药物分布与瘤内渗透能力影响 |
| 6.2.5 肿瘤组织病理结构分析 |
| 6.2.6 CSOSA/Tel对肿瘤组织内实体瘤压力影响 |
| 6.2.7 肿瘤组织缺氧环境和活性细胞因子评价 |
| 6.2.8 载药糖脂纳米粒抗肿瘤药效评价 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 CSOSA/Tel的多细胞球药物分布与渗透能力 |
| 6.3.2 载药糖脂纳米粒抗肿瘤药效 |
| 6.3.3 CSOS/Tel提高肿瘤组织内药物分布 |
| 6.3.4 CSOS/Tel改善瘤内药物分布 |
| 6.3.5 肿瘤病理结构及相关性 |
| 6.3.6 CSOSA/Tel抑制肿瘤组织内活性细胞因子 |
| 6.3.7 CSOSA/Tel缓解肿瘤组织内实体瘤压力 |
| 6.3.8 CSOSA/Tel降低肿瘤组织缺氧环境 |
| 6.3.9 CSOSA/Tel缓解肿瘤组织实体瘤压力影响及机制 |
| 6.3.10 载药糖脂纳米粒协同抗肿瘤药效 |
| 6.3.11 载药糖脂纳米粒协同抗肿瘤药效机制 |
| 6.3.12 载药糖脂纳米粒体内安全性 |
| 6.4 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 Accurately Designing Personalized Strategies of Antitumor Therapies Strategies of Antitumor Therapies |
| Reference |
| 作者简历 |
（4）双重pH响应性阿霉素—丝胶基纳米粒药物运释体系的构建和抑制肿瘤增殖的作用（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 本论文中常用词汇缩写表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 丝蛋白作为药物运释系统载体 |
| 1.1.1 丝蛋白运释系统的构建 |
| 1.1.2 药物的释放 |
| 1.1.3 具有靶向功能的丝蛋白载体 |
| 1.2 丝胶蛋白球状材料在药物输送系统中的应用 |
| 1.2.1 丝胶纳米粒 |
| 1.2.2 丝胶微球 |
| 1.2.3 丝胶微胶囊 |
| 1.3 pH响应性药物运释载体 |
| 1.3.1 pH响应的机制 |
| 1.3.2 电荷反转的纳米粒作为肿瘤治疗载体 |
| 1.4 课题的提出、研究目的和意义、技术路线 |
| 1.4.1 课题的提出 |
| 1.4.2 研究目的和意义 |
| 1.4.3 技术路线 |
| 第2章 pH诱导的表面电荷反转型丝胶纳米粒的构建 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与仪器 |
| 2.2.1 材料 |
| 2.2.2 仪器 |
| 2.3 方法 |
| 2.3.1 丝胶纳米粒的制备 |
| 2.3.2 丝胶纳米粒的冷冻干燥和复溶 |
| 2.3.3 丝胶纳米粒的形貌观察 |
| 2.3.4 丝胶纳米粒的粒径、表面电位和稳定性表征 |
| 2.3.5 丝胶纳米粒的血液相容性 |
| 2.3.6 丝胶纳米粒的红外光谱分析 |
| 2.3.7 丝胶纳米粒的热力学分析 |
| 2.3.8 丝胶纳米粒的氨基含量测定 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 丝胶纳米粒的形成 |
| 2.4.2 丝胶纳米粒的粒径和电位 |
| 2.4.3 丝胶纳米粒的复溶稳定性和生理液体稳定性 |
| 2.4.4 丝胶纳米粒的血液相容性 |
| 2.4.5 丝胶纳米粒的成分分析 |
| 2.4.6 丝胶纳米粒在不同pH下的表面电荷反转现象 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 丝胶纳米粒作为阿霉素运释载体 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与仪器 |
| 3.2.1 材料 |
| 3.2.2 仪器 |
| 3.3 方法 |
| 3.3.1 阿霉素载药丝胶纳米粒的制备 |
| 3.3.2 阿霉素-丝胶纳米粒制剂的复溶分散性 |
| 3.3.3 阿霉素-丝胶纳米粒制剂的稳定性评价 |
| 3.3.4 丝胶纳米粒的载药量及阿霉素的体外释放 |
| 3.3.5 阿霉素标准曲线 |
| 3.3.6 阿霉素与纳米粒的相互作用 |
| 3.3.7 细胞培养 |
| 3.3.8 FITC标记的丝胶纳米粒制备 |
| 3.3.9 在不同pH环境下细胞对丝胶纳米粒的摄取 |
| 3.3.10 细胞内吞途径 |
| 3.3.11 阿霉素-丝胶纳米粒制剂在细胞内释放 |
| 3.3.12 阿霉素-丝胶纳米粒制剂对肿瘤细胞的抑制效果 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 丝胶纳米粒对阿霉素的负载 |
| 3.4.2 阿霉素-丝胶纳米粒制剂的形貌、粒径和电位表征 |
| 3.4.3 阿霉素-丝胶纳米粒制剂的复溶稳定性和在生理液体中的稳定性 |
| 3.4.4 pH引起的阿霉素-丝胶纳米粒制剂的表面电荷应答 |
| 3.4.5 pH响应的阿霉素的体外释放 |
| 3.4.6 酸性微环境促进细胞对纳米粒的内吞 |
| 3.4.7 阿霉素-丝胶纳米粒制剂在细胞内的药物释放及分布 |
| 3.4.8 阿霉素-丝胶纳米粒制剂对肿瘤细胞的抑制作用 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 载药丝胶纳米粒的体内分布与药效学评价 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与仪器 |
| 4.2.1 材料 |
| 4.2.2 仪器 |
| 4.3 方法 |
| 4.3.1 细胞培养 |
| 4.3.2 荷瘤裸鼠模型的建立 |
| 4.3.3 吲哚菁绿标记的丝胶纳米粒制备 |
| 4.3.4 吲哚菁绿标准曲线 |
| 4.3.5 荷瘤裸鼠活体成像 |
| 4.3.6 肿瘤组织切片透射电镜观察 |
| 4.3.7 丝胶纳米粒的体内生物相容性评价 |
| 4.3.8 组织学评价 |
| 4.3.9 阿霉素-丝胶纳米粒制剂的体内抗肿瘤效果评价 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 吲哚菁绿标记的丝胶纳米粒的制备 |
| 4.4.3 丝胶纳米粒的安全性评价 |
| 4.4.4 阿霉素-丝胶纳米粒制剂的体内抑瘤效果 |
| 4.5 本章小结 |
| 第5章 结论 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 特色与创新 |
| 5.3 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 攻博期间已发表和待发表的科研成果 |
（5）三阳血傣对多柔比星诱导的骨髓及心肌损伤的保护及机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 第一部分中文摘要 |
| 第一部分英文摘要 |
| 第二部分中文摘要 |
| 第二部分英文摘要 |
| 第一部分 SYKT对DOX诱导的骨髄抑制及心肌毒性的保护作用 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 SYKT缓解DOX诱导的心肌损伤的作用机制 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（6）靶向HER3适配体-药物偶联物递送系统的构建及抑瘤作用研究（论文提纲范文）
| 个人简历 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 HER3ECD蛋白表达纯化及SELEX条件下适配体的筛选、验证 |
| 1 实验材料 |
| （1）实验仪器 |
| （2）实验细胞、试剂及引物 |
| （3）实验溶液及配置 |
| 2 实验方法 |
| （1）HER3ECD蛋白的表达及纯化 |
| （2）SELEX筛选过程 |
| （3）ELISA亲和力验证 |
| （4）细胞流式验证适配体的功能性 |
| （5）激光共聚焦适配体与HER3抗体共定位 |
| 3 实验结果 |
| （1）靶蛋白HER3ECD的纯化与鉴定 |
| （2）SELEX筛选所得序列 |
| （3）HER3ECD Apt亲和力鉴定和结合特异性分析 |
| （4）激光共聚焦适配体与HER3抗体共定位 |
| 4 讨论与分析 |
| 5 小结 |
| 第二部分 ApDC递送系统构建及条件优化 |
| 1 实验材料 |
| （1）实验仪器 |
| （2）实验试剂及序列合成 |
| （3）实验溶液及配置 |
| 2 实验方法 |
| （1）HPLC对阿霉素定量方法学 |
| （2）脂质体制备工艺优化及包封率测定 |
| （3）ApDC递送系统构建 |
| （4）制剂理化性质考察 |
| 3 实验结果 |
| （1）HPLC对阿霉素定量方法学的建立 |
| （2）脂质体制备工艺优化 |
| （3）ApDC理化性质考察 |
| 4 讨论与分析 |
| 5 小结 |
| 第三部分 细胞水平上ApDC药效及内吞机制研究 |
| 1 实验材料 |
| （1）实验仪器 |
| （2）实验试剂 |
| 2 实验方法 |
| （1）Apt介导ApDC入胞研究 |
| （2）细胞水平药物毒性分析 |
| （3）ApDC递送系统的内吞机制研究 |
| 3 实验结果 |
| （1）Apt介导ApDC入胞研究 |
| （2）体外对肿瘤细胞活力影响 |
| （3）ApDC递送系统的内吞机制研究 |
| 4 讨论与分析 |
| 5 小结 |
| 第四部分 动物水平考察ApDC靶向性、有效性及安全性 |
| 1 实验材料 |
| （1）实验仪器 |
| （2）实验动物、试剂 |
| （3）实验溶液及配置 |
| 2 实验方法 |
| （1）MCF-7 荷瘤模型小鼠建立 |
| （2）ApDC的靶向性研究 |
| （3）ApDC的有效性研究 |
| （4）ApDC的安全性研究 |
| 3 实验结果 |
| （1）ApDC的靶向性研究 |
| （2）ApDC的有效性研究 |
| （3）ApDC的安全性研究 |
| 4 讨论与分析 |
| 5 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 基于适配子的靶向治疗药物研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
（7）IL-17在实验性SD大鼠扩张型心肌病纤维化过程中的作用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 第2章 研究背景与意义 |
| 2.1 阿霉素诱导的扩张型心肌病机制的现状与进展 |
| 2.2 病毒性心肌炎进展为扩张型心肌病的过程中 IL-17 如何发挥作用 |
| 2.3 IL-17 及相关信号通路（TGF-β1,TIMPS,MMPS）在阿霉素致扩张型心肌病纤维化过程中的研究进展 |
| 2.4 IL-17 及 TGF-β1,TIMPS,MMPS 在其他疾病纤维化过程中的研究进展 |
| 第3章 材料与方法 |
| 3.1 仪器与实验材料 |
| 3.1.1 仪器 |
| 3.1.2 实验材料 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 动物分组及处理 |
| 3.2.2 血清指标的测定 |
| 3.2.3 形态学观察 |
| 3.2.4 IL-17、TGF-β1、MMP2的免疫组织化学染色 |
| 3.3 统计学处理 |
| 第4章 结果 |
| 4.1 大鼠一般状况与生存率 |
| 4.2 心脏体重比值 |
| 4.3 血清Elisa检测IL-17 与BNP |
| 4.4 HE、Masson染色及免疫组化结果显示 |
| 第5章 讨论 |
| 5.1 阿霉素心肌病简介 |
| 5.2 阿霉素的模型评价 |
| 5.3 炎症因素参与阿霉素心肌病 |
| 附：技术路线图 |
| 第6章 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 自噬在阿霉素诱导扩张型心肌病中的作用 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
（8）基于肿瘤酸性微环境响应的亲疏水性反转纳米凝胶载药系统的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 纳米载药系统在肿瘤治疗中的应用 |
| 1.3 纳米载药系统的体内过程 |
| 1.4 肿瘤微环境响应性纳米载药系统在化疗药物输送中的应用 |
| 1.5 本文的研究意义及主要研究内容 |
| 2 pH调控的亲疏水性反转/电荷反转及氧化还原响应性PNSM纳米凝胶的制备及表征 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料和仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 3 pH调控的亲疏水性反转对PNSM纳米凝胶血液长循环及肿瘤细胞摄取的影响 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料和仪器 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.5 本章小结 |
| 4 pH调控的亲疏水性反转对PNSM纳米凝胶在肿瘤部位的蓄积及深部穿透的影响 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料和仪器 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.5 本章小结 |
| 5 PNSM纳米凝胶的抑瘤效果研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 材料和仪器 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.5 本章小结 |
| 6 pH调控的亲疏水性反转及氧化还原响应性纳米凝胶的构建及胞内输送研究 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 材料和仪器 |
| 6.3 实验方法 |
| 6.4 结果与讨论 |
| 6.5 本章小结 |
| 7 全文总结与展望 |
| 7.1 主要结果 |
| 7.2 创新之处 |
| 7.3 研究展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录Ⅰ 攻读博士学位期间发表的论文 |
| 附录Ⅱ 文中缩略词 |
（9）局部应用氨磷汀对顺铂所致食管粘膜化学性损伤的保护作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 氨磷汀给药方式的的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）超声靶向微泡破裂联合温热疗促进化疗药物外渗的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 绪论 |
| 第一章 41℃及43℃MH联合PLD对兔VX2肿瘤血管生成及系统毒性的影响 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 兔VX2 肿瘤模型建立结果 |
| 3.2 PLD联合不同温度MH的系统毒性 |
| 3.3 PLD联合不同温度MH对肿瘤血管的影响 |
| 3.4 PLD联合不同温度MH对肿瘤生长的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第二章 不同给药方式对于UTMD促进药物外渗的影响 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 兔VX2 肿瘤模型建立结果 |
| 3.2 不同微泡注入方式对肿瘤组织DOX浓度影响 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第三部分 UTMD联合MH促进化疗药物外渗的初步研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 兔VX2 肿瘤模型建立结果 |
| 3.2 UTMD联合MH对肿瘤组织DOX浓度的影响 |
| 3.3 UTMD联合MH对各重要脏器DOX浓度的影响 |
| 3.4 UTMD联合MH对于给药靶向性的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表的论文 |
四、护心药物及分次给药对阿霉素心脏毒性的影响（论文参考文献）
- [1]促凋亡肽-阿霉素键合药制备及其抗宫颈癌研究[D]. 陈丽. 北华大学, 2020(12)
- [2]心力衰竭合理用药指南（第2版）[J]. Committee of Exports on Rational Drug Use National Health and Family Planning Commission of The People’Republic of China;Chinese Pharmacists Association;. 中国医学前沿杂志(电子版), 2019(07)
- [3]壳聚糖嫁接物药物递释系统增强瘤内渗透的肿瘤治疗及机制研究[D]. 朱运. 浙江大学, 2019(07)
- [4]双重pH响应性阿霉素—丝胶基纳米粒药物运释体系的构建和抑制肿瘤增殖的作用[D]. 胡豆豆. 浙江大学, 2017(12)
- [5]三阳血傣对多柔比星诱导的骨髓及心肌损伤的保护及机制研究[D]. 陈婷. 昆明医科大学, 2017(01)
- [6]靶向HER3适配体-药物偶联物递送系统的构建及抑瘤作用研究[D]. 窦晓倩. 广西医科大学, 2017(08)
- [7]IL-17在实验性SD大鼠扩张型心肌病纤维化过程中的作用[D]. 王庆涛. 长江大学, 2017(02)
- [8]基于肿瘤酸性微环境响应的亲疏水性反转纳米凝胶载药系统的研究[D]. 杨昊. 华中科技大学, 2017(10)
- [9]局部应用氨磷汀对顺铂所致食管粘膜化学性损伤的保护作用[D]. 赵普辉. 河北医科大学, 2017(01)
- [10]超声靶向微泡破裂联合温热疗促进化疗药物外渗的研究[D]. 丁昂昂. 上海交通大学, 2016(03)