一、大剂量甲氨蝶呤化疗的脑脊液药代动力学研究（论文文献综述）
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会[1]（2021）在《中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）》文中认为淋巴瘤是中国常见的恶性肿瘤之一。2020年中国新发霍奇金淋巴瘤6 829例, 死亡2 807例;新发非霍奇金淋巴瘤92 834例, 死亡54 351例。淋巴瘤病理类型复杂, 异质性强, 治疗原则各有不同。近年来, 随着人们对淋巴瘤本质认识的不断深入, 淋巴瘤在诊断和治疗方面出现了很多新的研究结果, 患者生存得到了改善。为了及时反映国内外淋巴瘤治疗领域的进展, 进一步提高中国淋巴瘤的规范化诊断和治疗水平, 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家编写了中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）。
相佳宏[2]（2021）在《新型多靶点叶酸拮抗剂Glytrexate的药物代谢动力学研究》文中进行了进一步梳理第一部分Glytrexate的溶解度、稳定性、药动学及血浆蛋白结合率研究本研究首先通过紫外分光光度法考察了Glytrexate在不同溶剂中的平衡溶解度,为后续各项研究中样品储备液的配制奠定了基础。结果显示,相较于其他溶剂,Glytrexate在水溶液中溶解度最高,其次是甲醇。之后开发并验证了选择性好、灵敏度高的高效液相色谱联用串联质谱方法（LC-MS/MS）,用于研究Glytrexate的稳定性、大鼠体内药动学、生物利用度及血浆蛋白结合率。给Sprague-Dawley大鼠口服低、中、高三种剂量和尾静脉注射单一剂量Glytrexate后,检测特定时间点的血药浓度,并计算药动学参数和生物利用度。口服药动学参数结果显示Glytrexate符合线性药代动力学特征,绝对生物利用度计算结果为1%左右,这提示如果应用于临床给药,该化合物可能更适合制成注射制剂。最后采用超滤法,分别测定了低、中、高质量浓度的Glytrexate与大鼠和人血浆蛋白结合率。不同质量浓度的Glytrexate与人的血浆蛋白结合率均高于大鼠的血浆蛋白结合率,但均小于30%,说明该化合物与血浆蛋白结合较少,可能安全性较高。体外稳定性研究时,恒温孵育2 h后,各基质中Glytrexate的浓度即趋于稳定,剩余百分含量计算结果显示Glytrexate在人血浆中更稳定,在肝微粒体中浓度变化最快速,推测Glytrexate有较强的首过效应。本研究为进一步研究Glytrexate的药理作用及临床应用提供了依据。第二部分Glytrexate的大鼠体内代谢研究本研究通过UHPLC-Q-TOF-MS/MS技术,结合Peakview和Metabolite Pilot软件进行数据分析,比较给药前后各样品的质谱数据,结合Glytrexate质谱裂解规律及多种数据后处理技术鉴定代谢产物结构,分离并鉴定Glytrexate在大鼠血浆、胆汁、尿液及粪便样品中代谢产物,鉴定I相和II相两相代谢物。最终共鉴定Glytrexate的体内代谢产物18个,包括Ⅰ相代谢产物14个和Ⅱ相代谢产物4个,其中胆汁中发现18个,尿液5个,粪便5个,血浆2个,Glytrexate可能主要经过胆汁排泄。结果显示,Glytrexate的主要I相代谢途径是水解反应、加成反应、还原反应和氧化反应,而Ⅱ相代谢反应主要是与甘氨酸、葡糖醛酸的结合反应以及氮乙酰化反应。
王珍[3]（2021）在《儿童急淋不同剂量甲氨蝶呤临床观察及意义》文中研究说明研究目的:观察大剂量甲氨蝶呤（High-dosemethotrexate,HD-MTX）在预防和治疗急性淋巴白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）及髓外白血病过程中的血清MTX水平及发生的毒副作用,并结合其复发及并发髓外白血病的情况,为患者制定更好的个体化精准治疗提供线索,更好地提高甲氨蝶呤（MTX）治疗的精准性和避免毒副作用。方法:回顾性分析我院血液肿瘤科确诊为ALL的60例患儿的240例次HD-MTX治疗过程,将其分为<5g组及5g组。分别记录<5g组及5g组患儿年龄、性别、MTX体表面积用药剂量,并记录在240例次HD-MTX化疗期间的23、44、68小时血清MTX水平及各个系统出现的各种毒副作用,CF解救次数,并随访复发及死亡等情况,最终数据分析由SPSS25.0完成。结果:1.5g组各个时间的血清MTX水平和达有效抗白血病浓度的比例显着高于<5g组,两组间血清MTX水平和达有效抗白血病浓度的差异有统计学差异。2.分析显示MTX剂量与MTX排泄延迟相关,5g组与<5g组比较,23小时、44小时及68小时排泄延迟发生率有显着性差异（P<0.05）。3.5g组整体解救次数较<5g组高,两组间差异具有统计学意义（P<0.05）。4.所有毒副作用以血液系统（69.17%）和消化系统（38.33%）的最常见,少数可见皮肤的毒副反应、感染及心脏的受累,泌尿和神经系统未发生毒副作用,无严重及致死性的毒副作用发生,其中血液系统毒副作用以中性粒细胞数目减少为主,消化系统则以转氨酶升高为主;纵向观察不同疗程的毒副作用发生率,各个系统在不同疗程的毒副作用发生率无明显差别（P>0.05）。5.比较5g组及<5g组的各系统毒副作用发生,差异无统计学差异（P>0.05）。6.44小时及68小时排泄延迟组的毒副作用发生率高于排泄正常组,其中血液系统的毒副作用发生率差异显着（P<0.05）,而消化系统、泌尿系统、皮肤及神经系统的毒副作用发生率在两组间无明显差异（P>0.05）。7.该研究中HD-MTX在治疗儿童ALL,共计3人复发,总体复发率为5.00%。复发情况在5g组与<5g组间无明显差异（P>0.05）,且中高危患儿复发情况在5g组与<5g组间无明显差异（P>0.05）。结论:1.5g组较<5g组更容易发生排泄延迟,但毒副作用的发生与排泄延迟和剂量无明显相关性。2.5g组与<5g组比较,解救次数明显增加。3.5g组与<5g组比较,达有效抗白血病浓度的比例高,然而两组间复发情况无明显差别。4.毒副作用以血液系统和消化系统的最常见,少数可见皮肤的毒副反应、感染及心脏的受累,泌尿及神经系统未发生毒副作用,无严重及致死性的毒副作用发生。5.HD-MTX在治疗儿童急性淋巴细胞白血病方面具有较高的安全性及成功率。
孟岑[4]（2020）在《在儿童急性淋巴细胞白血病中ABCB1 C3435T位点基因多态性对大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的影响》文中指出目的:研究急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童的ABCB1 C3435T位点（rs1045642）基因多态性与大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化学治疗后血浆中甲氨蝶呤血药浓度变化和发生不良反应的相关性。方法:选取在2015年8月至2019年6月于中国医科大学附属盛京医院小儿血液内科住院治疗的132名急性淋巴细胞白血病患儿的外周血,在接受大剂量甲氨蝶呤治疗前应用聚合酶链反应（PCR）-芯片杂交技术测定ABCB1基因3435位点的基因型。在HD—MTX开始后48小时采集患儿外周血,应用荧光偏振免疫法测定其血浆甲氨蝶呤浓度,同时观察患儿化疗后的不良反应,分析ABCB1基因多态性与HD-MTX治疗后MTX血药浓度和不良反应之间的关系。结果:ABCB1 C3435T位点基因多态性与HD-MTX化疗开始后48小时的MTX血药浓度之间有统计学意义（P<0.05）。而在ABCB1 C3435T位点基因多态性与HD-MTX化疗所产生的各种不良反应方面,未发现存在统计学意义（P>0.05）。结论:ABCB1 C3435T位点基因多态性与ALL患儿大剂量甲氨蝶呤化疗后MTX的血药浓度有关,而与不良反应（骨髓抑制、肾功能损害）无关。
吴婷婷[5]（2019）在《急性淋巴细胞白血病患儿甲氨蝶呤血药浓度影响因素及MTHFR C677T基因多态性与HD-MTX毒副反应的相关性研究》文中指出研究目的:1、通过监测急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia,ALL）患儿经CCCG-ALL2015方案大剂量甲氨蝶呤（High-dose methotrexate,HD-MTX）治疗后的第48小时的血药浓度,分析性别、年龄、体重、危险度等影响因素与排泄延迟的关系,进而在临床应用中尽可能的规避危险因素,降低排泄延迟的发生率。2、通过检测ALL患儿的亚甲基四氢叶酸还原酶（Methyleneterahydrofolate reductase,MTHFR）的C677T位点的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）,探讨MTHFR C677T基因多态性与患儿接受HD-MTX化疗后出现药物相关毒副反应的关系,提高HD-MTX临床应用的安全性及合理性,尽可能避免毒副反应的发生。研究方法:1、选取苏州大学附属儿童医院血液科2015年1月1日至2018年8月31日确诊并采用CCCG-ALL 2015方案HD-MTX疗程化疗的532例B-ALL患儿,统计该部分患儿的性别、年龄、身高、体重、危险度、融合基因、染色体等临床资料及初次应用HD-MTX疗程化疗后的第48小时MTX血药浓度。应用IBM SPSS 20.0统计软件对数据进行处理,分析上诉影响因素与排泄延迟的相关性。2、回顾性分析2008年5月至2018年8月在苏州大学附属儿童医院血液科就诊的144例初诊汉族ALL患儿,于HD-MTX疗程前通过基因检测技术分析该部分患儿的MTHFR基因C677T位点的基因型,收集接受HD-MTX治疗后患儿的MTX血药浓度及出现的药物相关毒副反应（如胃肠道反应、黏膜损害、骨髓抑制、肝肾功能损伤等）,分析MTHFR C677T基因多态性与HD-MTX化疗毒副反应的关系。研究结果:1、纳入本研究的532例B-ALL患儿中,有88例患儿发生排泄延迟,因此排泄延迟的发生率为16.5%。单因素分析显示48小时MTX排泄延迟的发生与患儿的年龄、体重、体质指数、危险度、化疗前肝功能水平具有显着相关性（P<0.05）,而与性别、体表面积、融合基因类型、染色体数目无明显相关性。多因素分析显示,患儿的危险度是导致48小时MTX血药浓度出现排泄延迟的独立影响因素。2、MTHFR C677T位点的CT+TT基因型携带者发生血小板或中性粒细胞下降的风险明显高于CC基因型携带者（P<0.05）,CT+TT基因型携带者发生血小板或中性粒细胞下降的风险分别是CC基因型携带者的2.223倍（95%CI:1.472～3.356）和4.643倍（95%CI:1.641～13.141）。研究结论:1、急性淋巴细胞白血病患儿的年龄、危险度、体重、体质指数、肝功能对甲氨蝶呤排泄延迟的发生有影响,其中ALL的危险度是影响48小时甲氨蝶呤排泄延迟的独立影响因素。2、MTHFR C677T基因多态性与急性淋巴细胞白血病患儿接受大剂量甲氨蝶呤治疗后发生的骨髓抑制有关,CC基因型携带者发生血小板下降、中性粒细胞降低的风险明显低于CT+TT基因型携带者。
吕柳[6]（2019）在《原发中枢神经系统淋巴瘤临床特征、治疗及预后因素的分析》文中指出背景与目的:原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种少见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）,尽管近年来在治疗方面取得了进展,但其预后仍然很差。本研究对原发中枢神经系统淋巴瘤的临床特征、治疗及预后因素进行探讨。资料与方法:回顾性分析2004年1月至2018年1月在江西省肿瘤医院经病理确诊的41例PCNSL患者临床资料。根据手术、大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、联合替莫唑胺以及联合利妥昔单抗等治疗方式分组,进行生存分析比较;将患者性别、年龄、ECOG评分、血清LDH水平、是否生发中心来源、鞘内化疗等可能影响预后的因素进行单因素分析。使用IMB SPSS Statistics 22.0统计软件,生存分析采用Kaplan-Meier（K-M）法,Log-rank检验比较各单因素组间的生存差异,采用Cox比例风险回归模型进行多因素预后分析;P<0.05有统计学意义。结果:（1）临床特征:纳入分析病例41例,其中男性23例,女性18例,男女比为1.3:1;诊断时中位年龄为54（25-79）岁。年龄≤60岁25例（61%）,ECOG评分<2分13例（31.7%）,血清LDH升高12例（29.3%）。病理类型主要为弥漫大B细胞型淋巴瘤（38例,92.7%）,其中生发中心来源11例（28.9%）,非生发中心来源24例（63.2%）。临床表现以颅内压增高（20例,48.8%）及肢体感觉或运动功能障碍（20例,48.8%）最常见。（2）生存分析:中位随访时间为29（16-66）个月,完全缓解（CR）20例（48.7%）,部分缓解（PR）13例（31.7%）,疾病进展（PD）6例（14.6%）,客观缓解率（ORR）为80.5%。全组患者中位PFS为20个月（95%CI:17.2-22.8）,中位OS为36个月（95%CI:31.9-40.1）,3年PFS率为25%,3年OS率为49.8%。按治疗分组分析,手术治疗组中位PFS为21个月（95%CI:14.3-27.7）,中位OS为36个月（95%CI:25.2-46.8）;非手术治疗组中位PFS为19个月（95%CI:17.7-20.3）,中位OS为38个月（95%CI:26.4-49.6）,差异均无统计学意义（PFS:P=0.462;OS:P=0.910）。HD-MTX治疗组中位PFS为24个月（95%CI:14.9-33.1）,中位OS为48个月（95%CI:35.0-61.0）;非HD-MTX治疗组中位PFS为18个月（95%CI:12.6-23.4）,中位OS为28个月（95%CI:20.3-35.7）,差异均有统计学意义（PFS:P=0.008;OS:P=0.022）。联合替莫唑胺治疗组中位PFS为19个月（95%CI:14.9-23.1）,中位OS为37个月（95%CI:31.6-42.4）;未联合替莫唑胺治疗组中位PFS为20个月（95%CI:16.0-24.0）,中位OS为35个月（95%CI:24.2-45.8）,差异均无统计学意义（PFS:P=0.788;OS:P=0.858）。联合利妥昔单抗治疗组中位PFS为24个月（95%CI:14.1-34.0）,中位OS为48个月（95%CI:29.7-66.3）;未联合利妥昔单抗治疗组中位PFS为15个月（95%CI:13.3-16.7）,中位OS为26个月（95%CI:11.5-40.5）,差异均有统计学意义（PFS:P=0.008;OS:P=0.005）。（3）预后因素分析:单因素分析得出年龄、ECOG评分以及血清LDH水平与预后有关,多因素分析发现年龄、ECOG评分为影响PCNSL患者的独立预后因素。结论:PCNSL病理类型以DLBCL最多见,颅内压增高及肢体运动或感觉功能障碍为最常见临床表现;手术治疗、联合替莫唑胺治疗对PCNSL患者无生存获益,含HD-MTX的化疗方案以及联合利妥昔单抗可延长患者PFS及OS;年龄、ECOG评分是影响预后的独立因素。
王向文,边艳伟,赵淑玲,耿安阳,牡丹[7]（2019）在《儿童急性淋巴细胞白血病治疗中甲氨蝶呤血药浓度和脑脊液浓度的相关性》文中研究指明目的探讨儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）治疗时甲氨蝶呤（MTX）血浆和脑脊液浓度的水平,以及同给药剂量、不良反应发生情况之间的关系。方法回顾性分析2015年1月-2017年1月在我院小儿血液科住院治疗的30名ALL患儿,共117例次HDMTX治疗。依据CCLG-ALL2008方案危险度分层,分成两组,A组:MTX为2g/m2,B组:MTX为5g/m2,进行多个时间点血药浓度和MTX开始后0. 5 h脑脊液药物浓度检测,对取得的药物浓度数据进行统计分析。结果 （1）B组患儿各时间点平均血药浓度和MTX开始后0.5 h脑脊液浓度均高于A组（P <0.05）;（2）B组患儿骨髓抑制、肝功损害及口腔溃疡的发生率明显高于A组（P<0.05）,其他不良反应的发生率差异无显着性（P>0. 05）;两组患儿MTX开始后0.5h脑脊液药物浓度和血药浓度成正相关（P<0.01）。结论 （1）血浆和脑脊液MTX浓度同MTX给药剂量正相关。（2）MTX剂量越高,骨髓抑制、肝功损害、黏膜损害越严重,其他不良反应则无明显差异。（3）血药浓度决定MTX开始后0.5 h脑脊液浓度。
邹羽真[8]（2018）在《大剂量甲氨蝶呤治疗血液系统肿瘤的血药浓度和不良反应的研究》文中研究表明目的:①探讨大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）应用于血液系统疾病中的血药浓度与患者病理生理状态、给药过程的关系,发现影响体内清除过程的因素,为大剂量甲氨蝶呤群体药动学研究提供线索。②探讨合并用药因素对于大剂量甲氨蝶呤血药浓度的影响,探索药物相互作用引起甲氨蝶呤中毒的潜能和诱因。③总结大剂量甲氨蝶呤联合化疗方案可能的不良反应,探讨每项不良反应的发生与患者病理生理因素、给药因素、血药浓度因素的关联性,以期发掘毒性反应的危险因素。④详细报道发生严重中枢神经系统不良反应的病历,探索大剂量甲氨蝶呤化疗相关中枢神经系统毒性的临床特征、致病机制以及治疗方法。为临床安全应用大剂量甲氨蝶呤提供依据。方法:研究资料:纳入2014年1月至2016年2月共1050例次大剂量甲氨蝶呤治疗血液肿瘤,逐例全面回顾病历信息,从病例记录中提取①患者的年龄、性别、身高、体重、原患疾病、化疗方案、给药剂量、输注时间等基本信息;②给药前后的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（Tbil）、肌酐水平、白蛋白（ALB）水平,给药当日尿量、尿pH等检验指标;③记录停药后20h、44h、68h的血药浓度检测值;④并提取给药过程中和停药后24h内合并用药信息、以及停药后48h内发生的所有II级以上的不良反应（CTCAE4.03）。数据统计:①血药浓度影响因素分析:以metlab和SPSS分别进行单因素和多因素线性回归分析,将以上研究资料作为自变量,分别将停药20h、68h血药浓度作为因变量,以P<0.05判定为影响具有显着性或相关性具有统计学意义,以回归系数（B）的符号判断相关性方向。②合并用药对于停药20h血药浓度的影响分析:以metlab分别分析合用质子泵抑制剂（PPIs）、复方磺胺甲恶唑（TMP Co）和非甾体抗炎药（NSAIDs）各组与其他合用药物组和无合并用药组比较停药20h血药浓度组间差异是否具有显着性（以P<0.05为标准）。③不良反应影响因素分析:以metlab和SPSS分别进行单因素、多因素二元logistic回归分析,分别以各项不良反应是否发生作为因变量,各研究资料（包括停药20h血药浓度）作为自变量,以P<0.05判定为影响具有显着性或相关性具有统计学意义,其中P<0.05、OR>1为显着风险性因素,P<0.05、OR<1为显着保护性因素。病例分析:①详细记录合用PPIs、TMPCo或NSAIDs引起甲氨蝶呤停药20h血药浓度升高（≥5.Oμmol·L-1）的典型病历的病历资料,结合文献分析药物相互作用特点;②详细记录发生严重中枢神经系统不良反应的病历资料,进行国内外文献复习,将右美沙芬治疗甲氨蝶呤相关中枢毒性的病历汇总分析。结果:血药浓度多因素线性回归分析表明,BMI、输注时间、给药剂量、基础Tbil水平、ALB水平,对于停药20h血药浓度的影响具有统计学意义（P<0.05）,而基础ALI水平、尿pH值对于停药20h血药浓度的影响没有统计学意义（P>0.05）。单因素分析表明,年龄>60岁、BMI≥25kg/m2、输注时间4h、给药剂量≥2.0～3.0g/m2可引起停药20h血药浓度升高。合用PPIs的患者与无合并用药组相比较停药20h血药浓度无显着性差异（P>0.05）,而合用TMPCo、NSAIDs的患者停药20h血药浓度显着升高（P<0.05）。不良反应多因素二元logistic回归分析表明:①HD-MTX化疗相关不良反应当中,发生率最高的是ALT水平升高,提示HD-MTX相关肝损伤以肝细胞型为主。而引起Tbil升高的唯一显着影响因素是基础Tbil水平,呈正相关性。②输注时间与肌酐水平升高和ALT升高均呈现显着正相关性,提示延长MTX暴露时间有增加肝肾损伤的趋势。③HD-MTX相关神经系统不良反应与给药剂量、GDP/ML方案具有显着正相关性,与输液时间具有显着负相关性。甲氨蝶呤相关严重中枢神经系统不良反应病例为3例,均为应用GDP/ML联合化疗方案（甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、培门冬酶、地塞米松）的鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者,输注甲氨蝶呤后48h内出现双下肢感觉及运动丧失、言语障碍、意识障碍等,病情进展,经常规治疗无明显好转。文献复习发现,26例患者在给予甲氨蝶呤静注或鞘注之后出现相似中枢毒性症状,以右美沙芬治疗后症状均有效缓解,多数患者无后遗症,平均起效时间10.1h,平均缓解时间10.8d。结论:①在给予HD-MTX之前,应常规检测患者肌酐水平、ALB和Tbil 水平,确保CrCl在60ml/min以上,若ALB和Tbil异常则延迟给药。②HD-MTX给药期间和清除过程中应避免不必要的合并用药。TMP Co预防给药建议暂停,如有必要合用时,给药前应严格预水化、预碱化,检测尿pH,确保碱化效果。有必要合用PPIs时,建议监测血钾水平并保证至少达到正常范围。③基础肝功能减退的患者更容易发生HD-MTX相关肝肾功能损伤,超重患者更容易发生肾功能损伤,对于给药剂量大、持续输注24h的方案,肝肾功能损伤的发生率也上升。建议对于特定患者和特定化疗方案加强监护。④右美沙芬是HD-MTX相关神经系统毒性的潜在治疗药物,症状出现后及早给药可以缩短起效时间和缓解时间。
孔洁[9]（2017）在《儿童血浆中CF、5-MTHF血药浓度与ALL巩固治疗的临床疗效研究》文中认为[目的]建立简便快捷、准确可靠的方法测定亚叶酸钙、五甲基四氢叶酸的含量,并探讨儿童血浆中亚叶酸钙、五甲基四氢叶酸血药浓度与急性淋巴细胞白血病巩固治疗的相关性,为血液肿瘤科医生制定合理用药和解救方案提供参考。[方法]1、建立超高效液相色谱法测定亚叶酸钙、五甲基四氢叶酸的血药浓度。2、收集血液肿瘤科（44hMTX血药浓度）与儿保科（健康儿童）标本足量,并抽取部分标本进行测定比较分析。3、通过查阅病历,采集患儿的基本信息与不良反应发生情况,用SPSS17.0软件统计分析其结果。[结果]1、UPLC 方法学:色谱柱:BEHC18 柱（100mm×2.1mm,1.7μm;Waters公司）;柱温:40℃;流动相:0.05mol/L乙酸钠+0.07mol/LEDTA缓冲液:甲醇（88: 12,缓冲液用乙酸调PH=4.41）;流速:0.25ml/min;进样量:5 μL;检测波长为FIR激发波长（ex）: 308nm,发射波长（em）: 365nm。方法的稳定性较好,准确度高,CF、5-MTHF的线性方程分别为y = 4×106X+107; R2 =0.9984（0.25～16 ug/mL ）、y=4×107x+661341; R2 = 0.9998 （0.025～1.6 ug/mL）。2、①210例健康儿童（未补充亚叶酸钙）血浆中CF、5-MTHF水平为:2.23～6.89ug/mL、0.004～0.038ug/mL （P2.5～P 97.5）。②223例血液肿瘤科患儿（补充亚叶酸钙）血浆中CF、5-MTHF水平分别为:2.04～8.63ug/mL、0.016～0.34ug/mL （P2.5～P97.5）。3、160例患儿血浆中MTX、CF、5-MTHF值均呈非正态分布,范围分别为 0.10～0.71umol/L、1.90～8.57ug/mL、0.018～0.36ug/mL （P2.5～P97.5）。CF值与5-MTHF值呈正相关（r=0.012）,MTX值与CF、5-MTHF值呈负相关（r=-0.093、r=-0.003）。4、160例患儿血浆中的CF值,平均水平分别为3.99±1.40 ug/mL、4.38±1.75 ug/mL,z =-1.296, P=0.195,CF值水平在性别中差异无统计学意义（P>0.05）; <1岁、≥1岁,<10岁、≥10岁平均水平分别为3.36±0.77ug/mL、4.30+1.62ug/mL、3.72± 1.36ug/mL。<1 岁、≥ 1 岁,<10 岁、≥ 10 岁之间两两比较,差异均无统计学意义（P>0.05）;汉族、非汉族平均水平分别为4.19± 1.58ug/mL、3.83 ± 1.48 ug/mL,CF值水平在民族上差异无统计学意义（P>0.05）;低危、中危、高危组平均水平分别为4.97± 1.53ug/mL、3.82±1.39ug/mL、3.81±1.65ug/mL,中危与高危组之间差异无统计学意义（P>0.05）,低危与中危、高危组之间差异有统计学意义;发生不良反应、无不良反应平均水平分别为3.94±1.46ug/mL、4.82±1.71ug/mL,CF值水平在有无不良反应上差异有统计学意义（P<0.05）。5、160例患儿血浆中的5-MTHF值,男童、女童均呈非正态分布,平均水平分别为0.11±0.064ug/mL、0.14±0.10ug/mL,5-MTHF值水平在性别中差异无统计学意义（P>0.05） ; <1岁、≥1岁,<10岁、≥10岁平均水平分别为0.28 ± 0.098 ug/mL、0.12 ± 0.075ug/mL、0.098±0.058 ug/mL,组间方差齐（P>0.05）,差异有统计学意义（P<0.05）,各年龄组之间的5-MTHF值有差别,由LSD-t检验,≥1岁,<10岁、≥10岁之间差异无统计学意义（P>0.05）,<1岁与≥1岁,<10岁、≥10岁组之间存在差异;汉族、非汉族平均水平分别为0.12±0.085 ug/mL、0.13 ±0.056 ug/mL,5-MTHF值水平在民族上差异无统计学意义（P>0.05）;低危、中危、高危组平均水平分别为0.11±0.066ug/mL、0.14±0.098 ug/mL、0.099±0.059ug/mL,低危、中危、高危组之间进行两两比较,中危与高危组之间差异有统计学意义（P<0.05）,低危与中危、高危组之间差异无统计学意义（P>0.05）;发生不良反应、无不良反应平均水平分别为0.12±0.087ug/mL、0.12 ±0.071ug/mL,5-MTHF值水平在有无不良反应上差异无统计学意义（P>0.05）。[结论]1、UPLC法简便快捷、准确可靠,线性范围宽,成本较低,可用于检测人血浆中CF、5-MTHF血药浓度及相关的临床研究。2、由210例昆明地区健康儿童血浆中CF、5-MTHF值的统计分析,建议昆明地区儿童血浆中CF、5-MTHF值的参考值范围,分别为3.16～5.18 ug/mL、0.004～0.038ug/mL。3、CF值与5-MTHF值呈正相关,即5-MTHF值随CF值增大而增大;MTX值与CF、5-MTHF值呈负相关,即CF、5-MTHF值随MTX值增大而减小;4、性别、民族对云南省ALL患儿的CF、5-MTHF值均无影响;5、年龄对云南省ALL患儿5-MTHF值有影响,<1岁组的5-MTHF平均水平最大;6、发生不良反应的MTX值平均水平远高于未发生不良反应的MTX值平均水平,而发生不良反应的CF值平均水平远小于未发生不良反应的CF值平均水平,由此说明CF的解救效果是显着的。
边彦伟,刘建平,王向文[10]（2016）在《甲氨蝶呤治疗儿童急淋白血病的研究现状》文中认为急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童时期最常见的白血病,儿童ALL的治疗以化疗为主,在化疗药物中,甲氨蝶呤对髓外白血病的防治起着举足轻重的作用,近年来,国内外已有甲氨蝶呤治疗儿童ALL的相关报道,但仍需更多的研究,尤其是多中心、大样本和长期的临床观察,该文就甲氨蝶呤的作用机制、药代动力学、测量甲氨蝶呤浓度的重要性及解救方面综述如下:
二、大剂量甲氨蝶呤化疗的脑脊液药代动力学研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、大剂量甲氨蝶呤化疗的脑脊液药代动力学研究（论文提纲范文）
（2）新型多靶点叶酸拮抗剂Glytrexate的药物代谢动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 Glytrexate的溶解度、稳定性、药动学及血浆蛋白结合率研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 Glytrexate的大鼠体内代谢研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 叶酸类似物的药物代谢动力学研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）儿童急淋不同剂量甲氨蝶呤临床观察及意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 甲氨蝶呤治疗儿童白血病个体化治疗研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（4）在儿童急性淋巴细胞白血病中ABCB1 C3435T位点基因多态性对大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 1 前言 |
| 2 研究内容与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 化疗方案 |
| 2.3 MTX血药浓度测定 |
| 2.4 不良反应评价 |
| 2.5 基因型测定 |
| 2.6 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 患者一般资料 |
| 3.2 ABCBl基因多态性与48 小时MTX血药浓度的关系 |
| 3.3 ABCB1 基因多态性与HD-MTX化疗不良反应的关系 |
| 3.4 在不同危险度中ABCB1 基因多态性与HD-MTX化疗不良反应的关系 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本论文创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（5）急性淋巴细胞白血病患儿甲氨蝶呤血药浓度影响因素及MTHFR C677T基因多态性与HD-MTX毒副反应的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病致排泄延迟的影响素分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 MTHFR C677T基因多态性与急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤化疗毒副反应的相关性研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 中英文缩写对照表 |
| 致谢 |
（6）原发中枢神经系统淋巴瘤临床特征、治疗及预后因素的分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 引言 |
| 第2章 资料与方法 |
| 2.1 研究对象与纳入标准 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 纳入标准 |
| 2.2 临床资料 |
| 2.3 方法 |
| 2.3.1 随访方法 |
| 2.3.2 疗效评估方法 |
| 2.3.3 统计学方法 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 患者特征 |
| 3.2 病理特征 |
| 3.3 临床表现 |
| 3.4 治疗方式及疗效评估 |
| 3.4.1 治疗方式 |
| 3.4.2 疗效评估 |
| 3.5 生存分析 |
| 3.5.1 41例PCNSL患者的生存情况 |
| 3.5.2 手术治疗组与非手术治疗组生存情况 |
| 3.5.3 HD-MTX组与非HD-MTX组生存情况 |
| 3.5.4 联合替莫唑胺治疗组与未联合替莫唑胺治疗组生存情况 |
| 3.5.5 联合利妥昔单抗组与未联合利妥昔单抗组生存情况 |
| 3.6 预后因素分析 |
| 3.6.1 单因素生存分析 |
| 3.6.2 多因素生存分析 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
（8）大剂量甲氨蝶呤治疗血液系统肿瘤的血药浓度和不良反应的研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1 研究背景和意义 |
| 2 国内外研究现状 |
| 3 研究内容和目标 |
| 参考文献 |
| 第一章 研究资料和研究方法 |
| 1 研究资料 |
| 2 临床标准操作 |
| 3 实验室检测方法 |
| 4 统计处理 |
| 5 不良反应的判断 |
| 6 关注的合并药物 |
| 7 HD-MTX联合化疗方案分组 |
| 参考文献 |
| 第二章 大剂量甲氨蝶呤血药浓度的研究 |
| 1 血药浓度总体分布情况 |
| 2 血药浓度影响因素单因素分析 |
| 3 血药浓度影响因素多因素分析 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 合并用药对大剂量甲氨蝶呤血药浓度影响的研究 |
| 1 合并用药的整体情况 |
| 2 合并用药对于大剂量甲氨蝶呤血药浓度的影响 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 大剂量甲氨蝶呤化疗相关不良反应的研究 |
| 1 不良反应总体发生情况 |
| 2 大剂量甲氨蝶呤相关不良反应的影响因素研究 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 第五章 甲氨蝶呤相关中枢神经系统毒性 |
| 1 病历资料 |
| 2 大剂量甲氨蝶呤中枢神经系统毒性发生机制 |
| 3 右美沙芬特异性治疗甲氨蝶呤相关中枢神经系统毒性 |
| 参考文献 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录一 在学期间发表文章列表 |
| 附录二 右美沙芬在神经系统应用的研究新发展 |
| 参考文献 |
| 附录三 联用奥美拉唑联用奥美拉唑致甲氨蝶呤中毒 |
（9）儿童血浆中CF、5-MTHF血药浓度与ALL巩固治疗的临床疗效研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 建立超高效液相色谱法同时检测儿童血浆中CF、5-MTHF含量的方法学 |
| 引言 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 结论 |
| 第二部分 健康儿童与ALL患儿血浆中CF、5-MTHF水平的调查分析 |
| 引言 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 样本资料 |
| 2.1.2 仪器与试剂 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 指标判断标准 |
| 2.2.2 统计学方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 结论 |
| 第三部分 160例ALL患儿CF、5-MTHF血药浓度与巩固治疗的临床疗效研究 |
| 引言 |
| 3.1 资料 |
| 3.1.1 一般资料 |
| 3.1.2 临床诊疗标准 |
| 3.2 统计学方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（10）甲氨蝶呤治疗儿童急淋白血病的研究现状（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 甲氨蝶呤作用机制研究 |
| 2 甲氨蝶呤的药动学研究 |
| 3 监测甲氨蝶呤浓度的重要性 |
| 4 预防甲氨蝶呤不良反应发生的措施 |
| 5 结语 |
四、大剂量甲氨蝶呤化疗的脑脊液药代动力学研究（论文参考文献）
- [1]中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）[J]. 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 中华肿瘤杂志, 2021(07)
- [2]新型多靶点叶酸拮抗剂Glytrexate的药物代谢动力学研究[D]. 相佳宏. 河北医科大学, 2021(02)
- [3]儿童急淋不同剂量甲氨蝶呤临床观察及意义[D]. 王珍. 大连医科大学, 2021(01)
- [4]在儿童急性淋巴细胞白血病中ABCB1 C3435T位点基因多态性对大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的影响[D]. 孟岑. 中国医科大学, 2020(01)
- [5]急性淋巴细胞白血病患儿甲氨蝶呤血药浓度影响因素及MTHFR C677T基因多态性与HD-MTX毒副反应的相关性研究[D]. 吴婷婷. 苏州大学, 2019(04)
- [6]原发中枢神经系统淋巴瘤临床特征、治疗及预后因素的分析[D]. 吕柳. 南昌大学, 2019(01)
- [7]儿童急性淋巴细胞白血病治疗中甲氨蝶呤血药浓度和脑脊液浓度的相关性[J]. 王向文,边艳伟,赵淑玲,耿安阳,牡丹. 中国小儿血液与肿瘤杂志, 2019(02)
- [8]大剂量甲氨蝶呤治疗血液系统肿瘤的血药浓度和不良反应的研究[D]. 邹羽真. 北京协和医学院, 2018(02)
- [9]儿童血浆中CF、5-MTHF血药浓度与ALL巩固治疗的临床疗效研究[D]. 孔洁. 昆明医科大学, 2017(02)
- [10]甲氨蝶呤治疗儿童急淋白血病的研究现状[J]. 边彦伟,刘建平,王向文. 世界最新医学信息文摘, 2016(85)
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