一、二甲基甲酰胺在体内吸收、代谢和排泄规律（论文文献综述）
李若曦[1]（2021）在《老药二次研发策略在抗疟疾和抗罕见病结膜黑色素瘤新药研发中的应用》文中进行了进一步梳理本论文聚焦老药二次研发方向,以抗肿瘤临床候选药物Quisinostat为先导结构精准设计合成了一系列新型抗疟疾HDAC抑制剂,并系统研究了其抗疟疾活性、安全性、成药性和作用机制;同时发现抗心律不齐临床药物普罗帕酮具有抗结膜黑色素瘤新用途,并以普罗帕酮为先导结构进行了初步的药物化学改造工作。本论文由两部分组成:第一部分为基于Quisinostat的抗疟疾HDAC抑制剂的设计合成与活性研究。疟疾（malaria）是一种由疟原虫引起的全球性恶性传染病,其中恶性疟原虫（Plasmodium falciparum,Pf）流行性最广,危害最大。由于耐药疟疾的威胁愈演愈烈,目前临床上急需具有新结构、新作用机制与多时期杀虫药效的抗疟疾新药。多年研究表明恶性疟原虫组蛋白去乙酰化酶（Plasmodium falciparum histone deacetylase,PfHDAC）具有成为新型抗疟疾药物靶标的潜力。前期研究中本团队合作方中科院上海巴斯德研究所江陆斌研究员团队发现临床Ⅱ期异羟肟酸类抗肿瘤HDAC抑制剂Quisinostat具有良好的体内外多时期抗疟疾药效。Quisinostat由于细胞毒性大、治疗窗口窄,限制了其临床应用潜力,但Quisinostat可作为药物化学结构修饰绝佳的起点。因此,本论文以Quisinostat为先导化合物展开老药二次研发,旨在通过结构改造提高衍生物的安全性,同时保持Quisinostat原有的优秀抗疟疾活性。根据HDAC抑制剂的结构特征以及Quisinostat与PfHDAC1的分子对接结果,可将Quisinostat结构分为Zn2+结合基团（ZBG）、连接链（linker）和表面结合基团（CAP）三个区域。首先,我们保持Quisinostat原有嘧啶异羟肟酸药效团（ZBG区）和N-甲基吲哚（CAP区）不变,基于骨架跃迁策略合成了具有新结构的二胺linker衍生物A1～A6,并基于对人源细胞选择性较高的衍生物A5与A2,通过精心修饰CAP基团,分别合成了具有全新结构骨架的衍生物B1～B39与C1～C30。其中,衍生物B35、B39和C9体外抑制红内期野生型恶性疟原虫3D7的IC50值分别为11.3 nM、11.5 nM和3.19 nM,与Quisinostat 的活性相当（IC50=5.2 nM）,而 B35、B39 和 C9 对人源细胞（HepG2 和 293T）的选择性分别比Quisinostat提高60～80倍、100～140倍和8～10倍,充分表明通过结构改造可以显着提升衍生物的安全性。B35、B39和C9可有效抑制数种多重耐药型红内期临床恶性疟原虫增殖,不与常用抗疟疾临床药物产生交叉抗性,特别是环期生存实验表明C9可以有效抑制青蒿素耐药的恶性疟原虫6218和6320的增殖,表明新衍生物具有克服临床耐药疟疾的潜力。体外肝微粒体实验与小鼠药代实验表明B35、B39与C9的代谢稳定性与部分药代性质优于Quisinostat。小鼠急性毒性和体内药效实验表明B35、B39与C9等新衍生物的动物安全性优于Quisinostat,其中B35和B39在75～150 mg/kg下具有部分红内期体内药效,C9可在60 mg/kg下治愈小鼠红内期约氏疟原虫（P.yoelii）感染,30 mg/kg下部分治愈小鼠肝期伯氏疟原虫（P.berghei）感染,同时在有效剂量下不影响小鼠存活情况。该结果初步表明C9具有多时期（红内期和肝期）体内抗疟疾疗效。红内期时期特异性杀虫实验表明C9与Quisinostat类似,可清除红内期的环状体、滋养体与裂殖体疟原虫,其中针对裂殖体的药效最好,是一个有良好开发潜力的临床前抗疟疾候选化合物。为了探究新衍生物抗疟疾作用机制,我们首先通过Western blot表征恶性疟原虫组蛋白H3乙酰化水平实验证明B35、B39与C9均为PfHDAC抑制剂。我们进而利用glmS核酶构建了PfHDAC1/2基因敲减虫株,并通过测试化合物抑制基因敲减虫株增殖的活性表明PfHDAC1是C9的作用靶点。体外重组蛋白活性抑制实验进一步表明C9抑制PfHDAC1活性的IC50为0.34 nM,强于其它已知PfHDAC1抑制剂,仅弱于Quisinostat（IC50=3 pM）。人源HDAC抑制实验表明C9抑制Ⅰ型人源HDAC的活性与Quisinostat相近,而B35与B39抑制Ⅰ型人源HDAC的活性下降10～20倍。综上所述,本论文以Quisinostat为先导设计并合成了 75个嘧啶异羟肟酸类衍生物并系统研究了其体内外抗疟疾药效、安全性和成药性,从中发现具有针对红内期与肝期的多时期杀虫活性、可有效清除耐药恶性疟原虫且体内外安全性显着提升的新型PfHDAC1抑制剂C9。本论文的研究结果进一步表明PfHDAC1作为新型抗疟疾药物靶点的研究潜力。目前基于C9的深入结构改造与药效及机制研究正在进行中。同时我们发现泛PfHDAC抑制剂B35与B39安全性显着提升且具有一定的抗疟疾活性,同样具有较大的研究潜力。第二部分为普罗帕酮抗罕见病结膜黑色素瘤新用途衍生物的设计合成与活性研究。结膜黑色素瘤（conj unctival melanoma,以下简称CM）是一种致命性的眼部恶性肿瘤,是近年来才逐渐得到重视的罕见疾病领域。目前临床上既无公认的CM治疗方案,也无治疗CM的有效药物,且缺乏系统的CM治疗新药开发与临床研究报道。因此,开发安全有效的抗CM药物迫在眉睫。通过与上海市第九人民医院的贾仁兵研究员课题组共同合作筛选本团队老药库抑制CM细胞增殖的活性,我们首次发现1C型抗心律不齐药物盐酸普罗帕酮具有抗CM新用途。然而普罗帕酮体内外抗CM活性不能满足临床治疗需求。为了推动抗CM新药研发,本论文以普罗帕酮为先导化合物展开抗CM药物化学研究,旨在通过结构改造提高衍生物的抗CM活性与安全性。根据普罗帕酮的结构特点,我们将其划分为三个结构域,并经过三阶段结构改造合成了衍生物D1～D46。体外研究表明衍生物D33和D34抑制CRMM1细胞增殖活性（IC50分别为0.57和0.13 μM）分别比普罗帕酮（IC50=24.70 μM）提高了 43倍和190倍。同时,D33和D34对人源黑色素细胞PIG1的选择性（SI分别为14.5和19.1）分别比普罗帕酮（SI=2.3）提高了 6.3倍和8.3倍。综上所述,我们以普罗帕酮为先导,通过结构改造获得体外抑制CM细胞增殖活性与选择性显着提升的新衍生物,初步达到提高衍生物的抗CM活性与安全性的目的。目前基于新衍生物的抗CM结构改造与机制研究正在进行中。
杨锋[2]（2021）在《淫羊藿黄酮及其结构修饰物的药代动力学研究》文中认为目的:阐明淫羊藿黄酮类成分的药代动力学特征及其机制。方法:制备并纯化7-甲基-淫羊藿素（7-methyl-icaritin,7-MICT）、3,7-双甲基-淫羊藿素（3,7-dimethyl-icaritin,3,7-DMICT）和3,5,7-三甲基-淫羊藿素（3,5,7-trimethyl-icaritin,3,5,7-TMICT）。建立并验证测定血浆样品中7-MICT、3,7-DMICT、3,5,7-TMICT、ICT、宝霍苷Ⅰ（baoshuosideⅠ,BH）和淫羊藿苷（icariin,ICA）的LC-MS/MS定量分析方法。经灌胃和静脉给予大鼠等摩尔的7-MICT、3,7-DMICT、3,5,7-TMICT、ICT、BH和ICA后考察其药动学行为,并考察各供试品在肠腔内容物、肠粘膜上皮、肝微粒体的代谢反应,经门静脉吸收的代谢物及其原型水平以及组织分布和排泄水平,以明确其药代动力学行为差异机制。结果:通过醚化制备得到7-MICT、3,7-DMICT、3,5,7-TMICT,其纯度均大于95%。建立了LC-MS/MS的定量方法并进行了充分的验证。作为3位有鼠李糖、7位有葡萄糖取代的ICA经灌胃给予大鼠后,体内分别暴露了极少量的原型(AUC0-24,11.397±3.862μg/L*h)和7位脱葡萄糖的代谢产物BH(AUC0-24,38.198±11.803μg/L*h)。血浆样品经历β葡萄糖醛酸苷酶水解后,BH暴露量显着增大且发现了大量的苷元ICT(AUC0-24,1823.4±660.2μg/L*h),表明ICA在体内经历了脱去3,7位糖基以及3,7位的葡萄糖醛酸化反应。给予大鼠等摩尔量ICA的代谢物BH后,BH本身并不暴露,水解后的样品经测定,发现少量BH(AUC0-24,95.11±12.95μg/L*h)和大量苷元ICT(AUC0-24,1777.7±548.89μg/L*h)。给予大鼠等摩尔苷元ICT后,体内仍然无ICT本身的暴露,仅暴露葡萄糖醛酸结合物。上述结果表明由于3和7位的广泛水解和葡萄糖醛酸化,导致淫羊藿黄酮类化合物的药代动力学特征较差。当灌胃醚化的ICT时,在体循环系统中的暴露与封闭羟基的数量和部位呈正相关,相应的葡萄糖醛酸代谢物减少,这为葡萄糖醛酸化在淫羊藿黄酮类化合物的药代动力学中起重要作用提供了有力的证据。将各供试品等摩尔经静脉给予大鼠后,发现体内大量的ICA、BH以及苷元ICT原型,同时也检测到大量7-MICT和3,5,7-TMICT。以上充分说明了淫羊藿黄酮类化合物在肠道或（和）肝脏发生了广泛的水解和葡萄糖醛酸化。将各供试品与大鼠肠腔内容物孵育后发现,ICA会发生脱糖反应生成BH和ICT,BH也会脱糖生成ICT,ICT、7-MICT、3,7-DMICT和3,5,7-TMICT未水解,且均未发生葡萄糖醛酸化反应。在肠粘膜上皮S9孵育中发现,ICA发生水解后形成BH进一步发生葡萄糖醛酸化,BH和ICT可大量的葡萄糖醛酸化;封闭7位的活泼羟基显着地降低了葡萄糖醛酸化水平,当3,5,7位羟基均被封闭后不发生葡萄糖醛酸化。将供试品经灌胃给予大鼠后,在肝门静脉发现BH和ICT发生了大量葡萄糖醛酸化,而醚化修饰后其葡萄糖醛酸化水平降低。在肝脏中进一步的葡萄糖醛酸化,从而导致ICA、BH、ICT、7-MICT、3,7-DMICT和3,5,7-TMICT在肝门静脉的浓度大于体循环。组织分布的研究表明,在脑组织中几乎检测不到ICT、BH和ICA,而7-MICT,3,7-DMICT和3,5,7-TMICT的分布显着增加。排泄实验发现淫羊藿黄酮类成分主要以葡萄糖醛酸结合物的形式排泄。结论:在肠道和肝脏发生广泛的糖基水解和羟基葡萄糖醛酸化是淫羊藿黄酮类体内暴露量低的主要原因,封闭其容易发生葡萄糖醛酸化的活泼羟基可极大地改善淫羊藿黄酮的药代动力学性质。
董悦[3]（2021）在《新型稠杂环类尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂的设计、合成与活性评价》文中提出痛风是一种由嘌呤代谢紊乱引起的代谢性疾病,其最重要的生化基础是高尿酸血症。近年来,随着人们生活水平的提高,全球痛风和高尿酸血症的患病率逐步上升,已成为严重威胁人类健康的疾病之一。目前临床上用于治疗痛风的药物非常有限,主要依靠黄嘌呤氧化酶抑制剂（Xanthine oxidase inhibitors,XOI）和促尿酸排泄药,但这些药物普遍存在疗效差、副作用大等缺点。面对当前的严峻形势,研发新型安全高效的抗痛风药物迫在眉睫。尿酸生成增加或肾脏排泄障碍是高尿酸血症和痛风发病的主要机制,其中90%的痛风是由肾脏排泄不足引起。随着化学生物学和蛋白质组学研究的深入,已发现大量尿酸转运蛋白参与尿酸的重吸收与分泌,其中尿酸转运蛋白1（Urate transporter 1,URAT1）是最主要的尿酸重吸收蛋白,它控制着肾小球滤过后90%以上的尿酸重吸收。通过抑制URAT1,可以减少尿酸的重吸收,增加尿酸的排泄,从而降低体内的血尿酸水平,减少痛风发作的可能性。由于URAT1包含12个跨膜结构域,分子结构极其复杂,尚未解析出其蛋白的三维结构,无法开展基于靶标的合理药物设计。因此本论文通过分析近期文献和专利中报道的URAT1抑制剂的结构,对其构效关系进行总结,采用基于配体的合理药物设计方法,设计合成了两个系列全新结构的URAT1抑制剂。其中第一个系列以课题组前期优化雷西纳德得到的优势化合物II-3a为先导,运用生物电子等排原理对其阴离子位点巯乙酸侧链进行进一步改造,设计合成了酰基磺酰胺类衍生物（系列Ⅰ）。第二个系列综合运用分子杂合和骨架跃迁的药物设计策略,将包含阴离子基团的吡啶巯乙酸侧链与包含羰基的芳杂环刚性骨架进行拼接,设计合成了四氢异喹啉（系列ⅡA）、苯并吗啉（系列ⅡB）衍生物。其中系列Ⅰ大部分化合物的体外靶点URAT1的抑制活性与阳性药物雷西纳德相当,有 4 个化合物 I6（IC50=7.68±0.47 μM）、110（IC50=7.56±0.52μM）、114（IC50=7.31±0.62μM）、115（IC50=7.90±0.47 μM）的活性超过了雷西纳德（IC50=9.38±0.79 μM）。此外系列I化合物对另一尿酸转运蛋白Glucose transporter 9（GLUT9）也有一定的抑制作用,其中活性最好是化合物I10,IC50值为55.96±10.38μM。接着,我们对这4个化合物进行了进一步的动物体内降尿酸实验。结果显示,4个化合物均可有效降低小鼠体内血尿酸水平,其中化合物I10的血尿酸下降率达到73.29%,明显高于雷西纳德（26.89%）,推测是因其具有URAT1和GLUT9的双重抑制活性,后续测试显示I10同时具有良好的理化性质和较低的小鼠体内急性毒性。系列ⅡA、系列ⅡB所有化合物均具有一定的URAT1抑制活性,且多数与雷西纳德相当,其中 ⅡA-s4（IC50=9.82±2.27 μM）和 ⅡB-s2（IC50=10.09±1.97 μM）活性较好（雷西纳德IC50=8.44±2.21μM）。进而,我们从中优选了 6个化合物及其对应的酯（共计12个化合物）进行了小鼠体内降血尿酸活性测试。结果显示,多数化合物的酸和酯具有相似的降血尿酸活性,其中ⅡA-s4（52.90%）和ⅡB-s4（40.93%）的降血尿酸能力高于雷西纳德（28.80%）。综上所述,本论文采用基于配体结构的药物设计方法,综合运用电子等排、分子杂合、骨架跃迁等药物设计策略,设计合成了两系列结构新颖的稠杂环类URAT1抑制剂。通过体外靶标抑制活性筛选及小鼠体内降尿酸实验发现了多个具有显着活性的先导化合物,其中I10体内外活性尤为突出,具有进一步研发的价值。
张星杰[4]（2021）在《基于二氢卟吩骨架的新型小分子光敏剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究》文中认为恶性肿瘤是一类严重危害人类健康的常见病与多发病。现有的肿瘤治疗方法如外科手术切除、放射治疗、化学治疗和免疫治疗虽取得了一定的成效,但也存在着创伤性大、毒副作用大、肿瘤易复发等诸多问题,因此目前仍需寻找肿瘤治疗的新方法。光动力治疗（Photodynamic therapy,PDT）是一种基于外界光、光敏剂（Photosensitizer,PS）以及肿瘤组织中氧分子的微创治疗,其中光敏剂是影响光动力治疗效能最为关键的因素。由于具有较大的吸光系数、较为红移的吸收波长及更优的光敏抗肿瘤活性等优势,二氢卟吩类光敏剂已成为当前光敏新药研发的热点。然而,尽管抗肿瘤活性较好,但二氢卟吩类光敏剂作为结构非特异性药物,存在肿瘤选择性有限与潜在耐药等缺陷。因此,近年来科研人员把目光聚焦于向二氢卟吩的结构中引入或粘附一些具有生物特性或分子识别功能的官能团或化学分子,以期获得光敏活性强、肿瘤选择性高且耐药性低的二氢卟吩类光敏剂。基于上述研究背景,本研究围绕二氢卟吩结构开展新型光敏分子的设计、合成与抗肿瘤活性机制研究,内容主要包括:（1）二氢卟吩e4醚类氨基酸类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究;（2）ABCG2介导的光敏分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究;（3）刺激响应型光化疗双模抗肿瘤分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究。一、二氢卟吩e4醚类氨基酸类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究对先导光敏剂进行合理结构改造与优化是获得更为高效低毒的光敏剂的重要途径之一。本部分工作以光敏剂二氢卟吩e4作为先导化合物,在其173-或131-引入氨基酸残基结构域和（或）31-引入烷氧基侧链后,得到一系列二氢卟吩e4醚类氨基酸类衍生物。体外抗肿瘤活性结果表明,绝大多数目标化合物展现出了良好的体外光动力肿瘤抑制活性,其中化合物14b对B16-F10,A549及He La细胞的光敏抑制活性(IC50值)均达到纳摩尔级。后续研究发现,14b主要分布于溶酶体、线粒体与内质网,在照光条件下能够显着提升细胞内活性氧（Reactive oxygen species,ROS）水平,诱导肿瘤细胞凋亡与杀伤性自噬,并阻滞细胞周期于G1期,显示出了较强的体外抗肿瘤细胞增殖能力。体内C57BL/6小鼠的B16-F10小鼠黑色素瘤移植瘤模型实验结果表明,在2 mg/kg的给药剂量下,14b对肿瘤的抑制率达到了95.1%,显着提升了该组小鼠肿瘤的客观缓解率（60%）,并显着延长了该组小鼠的疾病进展时期（11天）,对肿瘤的抑制作用显着优于同剂量的上市药物Talaporfin。本部分工作中我们发现了一个在细胞与小鼠水平上安全有效的二氢卟吩类光敏候选分子,值得对其开展深入的临床前药理、毒理以及药代动力学研究。同时,该部分工作也为研发其他类型的高活性光敏分子提供了新思路与研究基础。二、ABCG2介导的光敏分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究ABCG2作为肿瘤多药耐药（Multidrug resistance,MDR）的关键跨膜转运蛋白之一,能够将多种类型的光敏剂排出至细胞外,降低光动力治疗的效能。研究表明,某些分子靶向酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKIs）可作为ABCG2的底物或抑制剂,对ABCG2介导的光敏剂的外排过程具有一定的逆转作用。本部分首先验证了较低浓度（10μM）的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼与达沙替尼在较长时间（>48 h）作用于HepG2细胞后,能够显着下调细胞内ABCG2的表达,刺激ATP酶的活性,增加细胞内二氢卟吩e6的含量,进而增强光动力治疗的效能。随后,我们以二氢卟吩e6为结构骨架,通过引入伊马替尼、达沙替尼或其药效团,构建一系列ABCG2介导的光敏分子共18个,并合成了偶联达沙替尼并装载二氢卟吩e6的高分子胶束。体外抗肿瘤活性结果表明,绝大多数目标化合物与高分子胶束的光动力抗肿瘤活性相较于临床光敏药物Talaporfin均有所提升,其中化合物29b对B16-F10与HepG2细胞的抑制作用是该系列化合物中最强的。后续机制研究发现,化合物29b不仅对HepG2细胞的ABCG2蛋白具有一定的下调作用,而且被ABCG2蛋白外排的光敏分子数量也显着减少。另一方面,化合物29b能够广泛分布于线粒体、溶酶体、内质网及高尔基体,显着诱导HepG2细胞产生大量ROS,促使HepG2细胞凋亡与杀伤性自噬,并阻滞细胞周期于S期。在BALB/c裸鼠的HepG2移植瘤模型中,在2 mg/kg的给药剂量下,29b能够显着抑制肿瘤生长,推迟小鼠的肿瘤恶化时间,显着延长小鼠的总生存期（53天）、中位生存期（43天）与无进展生存期（12天）,且不会引起明显的药物不良反应。综合体内外抗肿瘤活性与机制实验结果,我们认为化合物29b可作为低耐药型抗肿瘤光敏药物研发的候选分子,值得对其开展深入的机制研究。三、刺激响应型光化疗双模抗肿瘤分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究光动力治疗与化学治疗的联用是目前最为普遍的肿瘤联合治疗之一,然而这种“鸡尾酒”式疗法存在光敏剂与化疗药物的药代动力学性质不可控等缺陷。相比之下,利用在肿瘤组织特异性断裂的Linker将光敏剂与化疗药物偶联可以实现二者在肿瘤部位的同时释放,发挥协同增效的作用。研究表明,细胞毒药物5-氟尿嘧啶与组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase,HDAC）抑制剂同光动力治疗联用时均显现出一定的协同增效作用。为增强光敏剂的肿瘤选择性并减少简单的药物联用带来的药代动力学性质不可控等缺陷,本部分工作利用药物化学传统的药效团融合与前药策略,以二氢卟吩e6为先导化合物,设计合成了11个偶联5-氟尿嘧啶、SAHA或西达本胺的光化疗双模抗肿瘤分子,其中以肿瘤微环境刺激响应酰腙键或二硫键为Linker的目标分子包括化合物32、36a及36b。体外药物释放实验表明,酰腙键与二硫键在模拟体内肿瘤微环境的体外条件下均易发生断裂,其中5-氟尿嘧啶与SAHA相较于西达本胺更容易得到释放。体外抗肿瘤活性结果表明,化合物32、36a、43a及45a对B16-F10与HepG2细胞的抑制活性均达到了纳摩尔级,显着优于阳性药物SAHA与Talaporfin。后续的抗肿瘤机制研究实验表明,化合物32、36a与43a能够显着提升B16-F10细胞内ROS的水平,诱导肿瘤细胞凋亡,并阻滞细胞周期于S期。此外,化合物36a对B16-F10细胞中的Acetly-H3与Acetly-H4具有一定的上调作用。体内C57BL/6小鼠的B16-F10小鼠黑色素瘤移植瘤模型实验结果表明,以较低给药剂量（2 mg/kg）的化合物36a在光照条件下不仅可以显着抑制小鼠肿瘤体积的增长,延长该组小鼠的各类生存期,还能够有效抑制黑色素瘤的肺部转移。综合体内外抗肿瘤活性机制实验结果,我们认为化合物36a可以作为一个有效抑制黑色素瘤增殖与转移的光化疗双模抗肿瘤分子,值得对其开展后续的研究。
林秋玉[5]（2021）在《正电子显像剂11C-Fethypride化学合成、放射性标记及在帕金森氏病的应用》文中指出有机合成化学作为化学的基础及核心部分,在医学、农业、工业等领域广泛应用,是人类生活和历史进程中不可缺少的一部分。随着生命科学的不断发展,有机合成技术渗透到医学的各个领域,如生理学、病理学、药理学、影像医学等,极大推动了医学的发展。分子影像作为新兴的影像技术,可以用无创技术对人体进行诊断,极大地提高了诊断准确率,为患者带来福音。其中,放射性显像剂以其与靶器官或组织特异性结合等优点,被临床医学领域中广为采用,将来的影像医学将会是分子影像技术的世界,特异性显像剂的研发会是最热门的领域。化学合成是利用简单的试剂作为基础原料,通过有机反应连上一个官能团或一段碳链,再利用中间体上的官能团加以辅助进行反应,最后合成出目标化合物。每一步反应条件应比较温和,并具有较高的反应产率,所使用的原料应是低毒、低污染、廉价易得的,合成反应应快速、便捷,废弃物污染少。正电子显像剂是将正电子核素标记到目标化合物,在体外探测生物体内靶组织的生理、病理过程的一种放射性显像剂,因其对特定靶组织分子特异性高,阳性检测率高,极大推动了分子影像技术的发展,已成为核医学领域的“顶梁柱”。1.目的自行设计、研发一种新型的正电子显像剂11C-Fethypride,用于帕金森氏病的早期诊断。对合成中的每种产物进行表征分析,质量控制;对正电子显像剂11C-Fethypride进行临床前一系列实验:脂溶性测定、急性毒性实验、生物学分布实验和药代动力学实验等,探讨11C-Fethypride在临床应用的可行性;建立帕金森氏病大鼠动物模型,静脉注射正电子显像剂11C-Fethypride后进行PET/CT扫描,探讨11C-Fethypride作为PET/CT多巴胺受体显像剂诊断帕金森氏病的可行性,进一步探索11C-Fethypride作为帕金森氏病病因学研究评估及药物筛选平台的可行性。2.方法2.1 11C-Fethypride前体化合物合成与放射性标记:以香草酸甲酯（Methyl vanillate）作为起始原料,经4步常规反应和1步放射性11C标记合成了一种新型的正电子显像剂11C-Fethypride,该化合物具有合成方法简单、环保,原料价廉易得,不影响构效等优点。用回旋加速器生产11C正电子,将其引入到碳-11多功能合成模块,对前体物进行自动化放射性标记,再经过纯化、淋洗后最重获得目标显像剂11C-Fethypride。11C-Fethypride合成因素分析:（1）溶剂对合成效率的影响:取11C-Fethypride前体量0.5 mg,分别取0.2 m L丙酮、乙腈、丙酮与乙腈混合溶剂（体积比1:1）、DMSO及DMF作为甲基化溶剂,3.5 ul 0.2 mol/L Na OH溶液,反应温度为室温,反应时间1 min,比较不同溶剂的合成效率。（2）温度对合成效率的影响:取11C-Fethypride前体量0.5 mg,3.5 u L 0.2 mol/L Na OH溶液,分别在0℃、室温（25℃）、50℃、80℃和100℃下与11CH3-Triflate反应,反应时间1 min,比较不同温度时的合成效率。（3）前体用量对合成效率的影响:取不同前体量（0.3～1.1mg）溶于0.2 m L丙酮中,碱当量固定为0.7 eq,分别与11CH3-Triflate在室温下反应,比较不同前体量对合成效率的影响。2.2 11C-Fethypride质量控制:物理学鉴定:（1）澄清度检测:通过比浊法检测11C-Fethypride溶液的澄清度,不超过0.5号浊度标准液的浊度为澄清,即合格。（2）比活度应不小于37GBq/mmol,半衰期应为20 min,放射性核纯度应大于98%。化学鉴定:（1）p H值检测:p H试纸检测11C-Fethypride溶液的p H值。（2）稳定性实验:将11C-Fethypride溶液室温下静置,分别于合成后5 min、15 min、30 min、60 min、90 min、120 min测定放射性化学纯度并进行分析,评价11C-Fethypride的稳定性,放化纯度应不低于90%。（3）放射化学纯度检测:用高效液相色谱法（HPLC）和薄层色谱法（TLC）检测11C-Fethypride溶液的放射化学纯度。生物学鉴定:（1）无菌实验:11C-Fethypride溶液分别接种于2种不同培养基中,放置不同温度培养14天后,各管培养基均无杂菌生长,判定合格。（2）细菌内毒素检测:用鲎试剂法检测11C-Fethypride溶液的细菌内毒素,细菌内毒素含量<10 EU/m L,判定合格。（3）异常毒性实验:小鼠腹腔注射不同剂量的放射性药物11C-Fethypride,观察7天,观察期间动物应全部健存,无异常反应,到期后每只体重应增加,则供试品判定合格。2.3 11C-Fethypride的生物学分布实验:脂溶性测定实验:采用脂水分配系数测定法,用γ-计数器分别测定放射性药物11C-Fethypride在正丁醇相和水相的放射性计数,两者计数比值的对数,即为脂水分配系数（Log P）。急性毒性实验:小鼠尾静脉注射不同浓度的11C-Fethypride溶液,观察7天,处死,病理切片,检查主要脏器是否正常。11C-Fethypride在大鼠主要脏器生物学分布实验:大鼠尾静脉注射放射性药物11C-Fethypride溶液,分别于注射后5、15、30、60、90 min处死,取适量的脑、心、肺、肝、脾、胃、肠、肾、肌肉等样本,生理盐水冲洗干净,滤纸吸干水分,天平测量样本的质量,γ-计数仪测量放射性计数,计算每克注射剂量百分比（%ID/g）。11C-Fethypride在大鼠脑组织生物学分布实验:大鼠尾静脉注射放射性药物11C-Fethypride溶液,分别于在注射后5、15、30、60、90 min处死大鼠,分别取大脑额叶、顶叶、颞叶、枕叶、纹状体、海马、丘脑和小脑等样本,生理盐水冲洗干净,滤纸吸干水分,天平测量样本的质量,γ-计数仪测量放射性计数,计算每克注射剂量百分比（%ID/g）。2.4 11C-Fethypride药代动力学实验:大鼠尾静脉注射放射性药物11C-Fethypride溶液,分别于注射后不同时间尾尖部取血50μl,所得的血药浓度—时间数据,用DAS 3.0药代动力学软件处理,求得各有关体内代谢动力学方程系数及代谢动力学参数并进行分析。2.5帕金森氏病大鼠PET/CT扫描:帕金森氏病大鼠模型的建立:腹腔注射MPTP（30 mg/Kg）,每日一次,共注射7天,建立亚急性PD模型;阴性对照组腹腔注射相同剂量生理盐水,用旋转杆测试评价建模成败。PET/CT扫描:正常大鼠与帕金森氏病大鼠分别尾静脉注射放射性药物11C-Fethypride溶液,10%水合氯醛麻醉、固定,置检查床中心视野进行PET/CT扫描。2.6帕金森氏病大鼠生物学研究与PET/CT相关性研究:帕金森氏病大鼠LncRNA HOTAIR表达与PET/CT显像相关性研究:进行q RT-PCR、CCK-8试验、流式细胞试验,观察正常大鼠与帕金森氏病大鼠中脑细胞中LncRNA HOTAIR的表达、细胞增殖及凋亡情况,并探讨与11C-Fethypride PET/CT显像结果的相关性。PET/CT显像对红曲霉素治疗帕金森氏病大鼠的疗效评价研究:将帕金森氏病大鼠随机分成红曲霉素治疗组和阴性对照组,治疗组大鼠在建立帕金森氏病模型第1天开始腹腔注入红曲霉素溶液（400 mg/kg）共7天,随后尾静脉注射11C-Fethypride,进行PET/CT显像。PET/CT扫描结束后,将正常大鼠、PD治疗组、PD对照组大鼠麻醉后处死,取新鲜大鼠中脑组织,进行免疫组化,观察酪氨酸羟化酶免疫阳性（TH+）细胞,分别对比治疗组和对照组PET/CT图像及TH+细胞,并探讨其相关性。3.结果3.1 11C-Fethypride放射性标记与合成因素进行分析全自动合成11C-Fethypride,耗时10～20 min,前体用量10 mg,总放射性活度为1536 MBq,合成产率33.8%,总体积2 m L,比活度为714 MBq/m L。放化纯度HPLC法达到99%,TLC法达到100%,完全符合标准,该合成方法简单、快捷、省时、省力,适宜推广。11C-Fethypride合成因素分析:DMSO溶剂中合成效率最高,为（73.61±0.98）%;室温时合成效率最高,为（62.33±1.28）%;为保证合成效率,控制产品中的前体含量,同时降低合成成本,故认为使用0.4～0.6 mg的11C-Fethypride前体为宜。3.2 11C-Fethypride质量控制:物理学鉴定:放射性标记物11C-Fethypride为无色、澄清、透明,无杂质溶液。放射性活度823.3 MBq,放射性浓度为112 MBq/m L,比活度为60.2 Bq/mmol;用时间衰减法测定11C半衰期为20±5 min。核纯度的测定应用半衰期计算法,半衰期在20±5 min范围内。化学鉴定:11C-Fethypride溶液的p H值为6.8±0.3,符合规定。室温放置120min后,TLC法测得放化纯度仍大于95%。可见,放射性标记物11C-Fethypride稳定性很好,适合临床应用。放射化学纯度检测结果:TLC法测得的放化纯度为100%,11C-Fethypride的Rf值为0.665。HPLC法测得的放化纯度为99%,11C-Fethypride的保留时间t（R）为3.09 min,游离12C的保留时间t（R）为1.26 min。冷产物12C-Fethypride和放射性标记物11C-Fethypride紫外吸收峰的保留时间t（R）分别为3.04 min和3.08 min,基本相符。生物学鉴定:追溯性无菌试验结果显示,两种不同培养基在不同的培养温度（20-25℃和30-35℃）无菌试验均合格,未有杂菌生长,说明放射性标记物11C-Fethypride是合格且安全的。鲎试剂法检测细菌内毒素含量<5 EU/m L,低于限值（10 EU/m L）,符合标准。7天后小鼠均健康存活,体重增加,无异常反应,说明放射性标记物11C-Fethypride未污染外源性的有毒物质和不安全的因素。3.3 11C-Fethypride的生物学分布实验:脂溶性测定:在p H=7.0和p H=7.4的磷酸盐缓冲液中,显像剂11C-Fethypride的脂水分配系数分别为2.3和2.1。说明11C-Fethypride脂溶性大,有利于通过血脑屏障进入脑组织。急性毒性实验:三个不同浓度实验组小鼠健康状态与对照组无显着性差异。最大剂量组小鼠肝脏、肾脏HE染色病理切片均未见明显改变;小鼠的最大注射剂量相当于人用注射剂量的500倍,表明放射性标记物11C-Fethypride毒性作用较小,安全可用。11C-Fethypride在大鼠主要脏器生物学分布:注射放射性药物5 min后大鼠体内放射性分布即可达到高峰,随后快速下降,给药后60 min时各脏器内放射性摄取均有显着下降。药物主要分布在肝脏、肾脏且清除速率较慢,说明11C-Fethypride通过肝脏代谢,肾脏排泄,符合苯甲酰胺类化合物的代谢和排泄途径。11C-Fethypride在脑中摄取与排泄有相对“快进慢出”的特点。11C-Fethypride在大鼠脑组织生物学分布实验:大鼠各脑区均有较多的放射性分布,其中纹状体放射性分布最为显着,海马次之。说明11C-Fethypride能与纹状体中的多巴胺受体特异性结合,且亲和力高。3.4 11C-Fethypride药代动力学实验:权重1/cc时AIC值-15.36为最小,拟合优度0.1087为最小,回归系数平方为1,根据AIC最小,R2最大原则,判定拟合结果为二室模型。11C-Fethypride分布半衰期T1/2alpha为1.453±0.312 min,消除半衰期T1/2beta为25.245±3.892min,表观分布容积V（c）为0.403±0.064 m L/mg,药物清除率CL（s）为0.072±0.030m L/min/mg,说明11C-Fethypride体内分布迅速,消除较快,在体内的分布与消除为一级线性动力学过程。3.5帕金森氏病大鼠PET/CT扫描:旋转杆测试结果提示:MPTP处理组和阴性对照组在运动平衡能力上有显着性差异（P<0.05）,提示MPTP处理组帕金森氏病大鼠建模成功。PET/CT扫描显示:11C-Fethypride在体内迅速吸收,主要在脑、肝脏、肾脏摄取较多,体内有快速清除的特点,并再次验证了肝脏、肾脏为11C-Fethypride的主要代谢及排泄器官。11C-Fethypride通过血脑屏障迅速进入脑组织,在纹状体位置有特异性摄取,清除速率较慢。说明放射性显像剂11C-Fethypride可以与纹状体中的多巴胺受体特异性结合。3.6帕金森氏病大鼠生物学研究与PET/CT相关性研究:帕金森氏病大鼠LncRNA HOTAIR表达与PET/CT显像相关性研究:q RT-PCR结果提示帕金森氏病大鼠中脑细胞LncRNA HOTAIR表达明显高于正常组;CCK-8试验结果示HOTAIR明显降低细胞增殖能力;流式细胞试验结果表明HOTAIR过表达会增加细胞凋亡。以上结果提示LncRNA HOTAIR通过基因调控在帕金森氏病的发病、进展中起到一定的作用,符合11C-Fethypride PET/CT显像结果,反映了11C-Fethypride在一定程度上可以很好的揭示帕金森氏病潜在的（病理）生理机制以及其与分子靶点之间的相互作用。PET/CT显像对红曲霉素治疗帕金森氏病大鼠的疗效评价研究:PD对照组TH+细胞数量明显少于正常大鼠;而PD治疗组TH+细胞数量明显多于PD对照组,接近正常大鼠数量,提示红曲霉素对酪氨酸羟化酶起到保护作用,继而对帕金森氏病有一定的疗效。PD对照组大鼠纹状体区域对11C-Fethypride摄取略低,PD治疗组大鼠纹状体区域对11C-Fethypride摄取增高,提示治疗组纹状体区域病变较对照组明显有改善,再次证明了红曲霉素对帕金森氏病有一定的疗效,也明确了我们自主研发的11C-Fethypride可以很好的与多巴胺受体结合,用无创的方法对帕金森氏病治疗药物进行疗效评价。4.结论4.1以香草酸甲酯为原料,经4步常规反应,并对每步产物进行核磁共振和高分辨质谱表征分析,成功合成11C-Fethypride前体化合物3-allyl-N-（（1-ethylpyrrolidin-2-yl）methyl）-4-hydroxy-5-methoxybenzamide。4.2使用碳-11多功能合成模块,成功标记放射性11C-,合成正电子放射性药物11C-Fethypride,质量控制实验表明其安全、合格。4.3正电子放射性药物11C-Fethypride脂溶性强,能快速通过血脑屏障,并与相应受体特异性结合;该放射性药物稳定、对动物毒性作用小,适合应用于临床静脉注射。4.4正电子放射性药物11C-Fethypride能与纹状体中多巴胺受体特异性结合,亲和力高,清除速率较慢,是理想的帕金森氏病特异性显像剂。4.5正电子放射性药物11C-Fethypride在大鼠体内的药物动力学过程符合二室模型;主要通过肝脏代谢,肾脏排泄;体内分布迅速,消除较快,分布及消除呈现一级线性动力学过程。4.6 11C-Fethypride在一定程度上可以很好的揭示帕金森氏病潜在的病理生理机制以及其与分子靶点之间的相互作用,用无创的方法对帕金森氏病治疗药物进行疗效评价,是理想的药物筛选平台。本课题完成了正电子放射性药物11C-Fethypride的前体设计、化学合成、放射性标记、质量控制、生物学分布、药代动力学实验、PET/CT扫描及生物学研究等一系列临床前实验工作,为其应用于临床帕金森氏病的诊断奠定了实验基础。
顾一飞[6]（2021）在《基于肾脏中胶原脯氨酰-4-羟化酶的抗纤维化药物的设计与合成》文中研究指明纤维化的主要特征是细胞外基质的过渡沉积,而细胞外基质的主要成分是胶原蛋白。胶原蛋白的含量约占人体蛋白质总量的三分之一和人体皮肤干重的四分之三,其生物学合成过程主要包括一系列原胶原的翻译后修饰,其中修饰过程需要5种酶的参与,包括3种胶原蛋白羟化酶和2种胶原蛋白糖基转移酶。在3种胶原蛋白羟化酶中,胶原脯氨酰-4-羟化酶（C-P4H）能够将原胶原中（2S）-脯氨酸转化为成熟胶原蛋白三螺旋结构稳定所必需的（2S,4R）-4-羟基脯氨酸。因此C-P4H被认为是治疗纤维化疾病的重要靶点之一。现阶段C-P4H抑制剂的研究仍然处于起始阶段。已发现的C-P4H抑制剂都存在许多相同的问题,如细胞活性差,脱靶效应强,细胞毒性高。因此本课题首先在全面总结前期已报道的C-P4H抑制剂构效关系的基础上,设计、合成新型小分子化合物,以期寻找新的细胞活性佳的C-P4H小分子抑制剂。其次,C-P4H抑制剂的是否具有器官靶向性是能否成功研发C-P4H抑制剂的关键之一,因此本文还针对肾靶向载体连接片段进行研究。本课题的研究工作主要包括以下部分:一、化合物的设计、合成与细胞活性筛选在化合物的设计初始阶段,以基于C-P4H蛋白与C-P4H抑制剂形成的结合物模型的认知而提出的单侧吡啶环羧基邻位修饰方案以及文献总结的C-P4H抑制剂结构与活性关系为基础,在[2,2’-联吡啶]-5,5’-二羧酸的单侧羧酸邻位引入甲氧基,设计成新型4-甲氧基-2,2’-联吡啶骨架结构并进行结构修饰合成21个新型小分子化合物,然后在HSC-T6细胞中评价其抗纤维化细胞活性。研究结果表明:其中有15个化合物具有不同程度的细胞活性。此研究为进一步设计细胞活性更好的C-P4H抑制剂指明方向。在化合物深入设计阶段,以4-甲氧基-2,2’-联吡啶骨架结构,生物电子等排原理以及单侧吡啶环羧基间位修饰方案为基础,拟以双氮杂环（吡嗪,嘧啶,咪唑）替换4-甲氧基吡啶结构设计新型骨架结构,同时考虑到嘧啶具有多种生物活性,所以选择2-（2-吡啶基）嘧啶骨架为主要研究对象并进行结构修饰合成49个新型小分子化合物,然后在HSC-T6细胞中评价其抗纤维化细胞活性。研究结果表明:15个化合物对HSC-T6细胞的抑制活性强于阳性对照药吡非尼酮（PFD）、2,4-PDCA和bipy55’DC,其中6-（5-（对甲苯甲氨基甲酰基）嘧啶-2-基）烟酸乙酯（3-12q）和6-(5-（（（3,4-二氟苯基）氨基甲酰基）嘧啶-2-基）烟酸乙酯（3-12u）的细胞的活性最佳,IC50值分别为45.69μM和45.81μM。最后,基于2-（2-吡啶基）咪唑骨架衍生物的C-P4H抑制活性和细胞活性,文献总结的构效关系以及单侧吡啶环羧基邻位或间位修饰方案,设计了三个系列咪唑并萘啶类骨架结构,并进行结构修饰合成了60个新型小分子化合物,然后在HSC-T6细胞中评价其细胞活性。该类化合物的溶解性和细胞活性较差。由于已知C-P4H抑制剂普遍无细胞活性,因此以增强目标化合物的细胞活性为主要目标。在化合物的设计、合成与细胞活性筛选阶段,共合成三大类131个新型小分子化合物,其中2-（2-吡啶基）嘧啶类化合物（3-12q和3-12u）表现出较好的抗纤维化细胞活性。研究结果证明了单侧吡啶环羧基邻位或间位修饰方案的可行性,并为下一步研究奠定基础。二、化合物3-12q与3-12u的抗纤维化机制研究基于131个化合物的细胞活性筛选结果,选择化合物3-12q和3-12u进行抗纤维化机制研究。本文采用天狼猩红染色实验测试化合物3-12q和3-12u对总胶原蛋白的抑制情况;采用ELISA实验检测化合物3-12q和3-12u对I型胶原蛋白的影响;采用羟脯氨酸含量测定的方法判断化合物3-12q和3-12u对C-P4H的抑制情况。研究结果表明:1.化合物3-12q和3-12u能够以剂量依赖性的方式降低HSC-T6细胞中总胶原蛋白的含量,且明显好于阳性对照药吡非尼酮。2.化合物3-12q与3-12u能够明显减少HSC-T6细胞中I型胶原蛋白的含量,且化合物3-12q的作用效果稍微强于化合物3-12u。三、谷氨酰胺肾靶向载体连接片段的设计、合成与体外释放C-P4H蛋白在人体大部分器官中广泛表达,将C-P4H抑制剂送达肾脏,而不影响其它正常器官的功能已成为能否将C-P4H抑制剂用于肾纤维化疾病治疗的关键之一,因此本文对肾靶向载体连接片段进行研究。基于N5-苯基谷氨酰胺能够被肾脏中丰富存在的γ-谷氨酰转肽酶快速识别转化,从而设计合成全修饰谷氨酰胺肾靶向载体连接片段,并在体外考察其释放药物活性成分的能力。研究结果表明,化合物S4682-Gln能够在PBS缓冲溶液中稳定存在,而当仅有γ-谷氨酰转肽酶存在的情况下,化合物S4682-Gln释放出部分C-P4H抑制剂S4682,说明所设计的新型全修饰谷氨酰胺载体连接片段具有潜在的肾靶向性作用。但是进一步实验发现这类化合物在血浆中不稳定。该研究成果为进一步研究肾靶向性C-P4H抑制剂奠定基础。综上所述,本论文以增强C-P4H抑制剂细胞活性为主要目标。以基于对已报道的C-P4H蛋白与C-P4H抑制剂形成的结合物模型的认知而提出的单侧吡啶环羧基邻位或间位修饰方案和对已报道全部C-P4H抑制剂构效关系的分析总结为基础,共设计五种相互联系的新型骨架结构,成功合成131个新型小分子化合物。这些化合物拓展了C-P4H抑制剂的结构类型。通过HSC-T6细胞评价化合物的抗纤维化细胞活性,其中2个化合物（3-12q和3-12u）在细胞中表现出较好的活性,并且能够以剂量依赖性的方式减少HSC-T6细胞中的I型胶原蛋白和总胶原蛋白的含量。此外谷氨酰胺肾靶向载体连接片段的研究也为肾靶向C-P4H抑制剂的研究奠定靶向基础。而化合物深入的生物作用机制和化合物对C-P4H蛋白的具体抑制率测试工作仍在进行中。
王娟[7]（2021）在《唑类磺胺新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究》文中认为磺胺是第一类人工合成的抗菌药,广泛地应用于预防和治疗微生物感染。对母体结构的化学修饰,成功地开发出了许多临床磺胺药物。然而,细菌与磺胺类药物反复接触后,对药物的敏感性降低甚至消失,尤其在用量不足时更易出现。产生抗药性的原因,可能是细菌改变代谢途径,如产生较多二氢叶酸合成酶,或能直接利用环境中的叶酸。因此已有许多研究致力于对磺胺核心骨架进一步修饰以克服耐药性的产生,这促进了磺胺类化合物作为抗菌药物的发展。本论文基于磺胺类化合物的结构特点以及国内外研究现状,设计合成了三个系列具有抗菌潜力的唑类磺胺新衍生物,运用现代波谱手段对其结构进行了表征,探究了其高效制备方法。研究了目标化合物的抗菌活性,探讨了其构效关系,进一步探究了高活性化合物的成药潜力,并初步探索了其抗菌作用机制。研究工作总结如下:1.三个系列唑类磺胺新衍生物的合成:（a）咪唑磺胺类新衍生物的制备:以磺胺、亚磷酸二乙酯分别与一系列的商业醛或者自制芳香醛经Mannich反应“一锅法”制备唑类磺胺新衍生物Ⅱ-2–10。（b）噻唑磺胺类新衍生物的制备:以磺胺为起始原料与2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯Ⅲ-1反应得到（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）-N-（4-氨磺酰基苯基）乙酰胺Ⅲ-2。然后再将中间体Ⅲ-2分别与卤代烯烃、卤代炔烃和2,4-二氯嘧啶反应得到目标化合物Ⅲ-3a–c。此外,化合物Ⅲ-1与一系列磺胺类化合物反应得到噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-4–10。（c）恶二唑磺胺类新衍生物的制备:乙酰苯胺Ⅳ-1与氯磺酸通过磺酰化反应得到对乙酰氨基苯磺酰氯Ⅳ-2,然后与碳酸氢钠和亚硫酸钠反应得到对乙酰氨基苯磺酸钠Ⅳ-3。将化合物Ⅳ-3与溴乙酸乙酯反应得到2-（（4-乙酰氨基苯基）磺酰基）乙酸乙酯Ⅳ-4,进一步与水合肼发生肼解反应得到N-（4-（（2-肼基-2氧代乙基）磺酰基）苯基）乙酰胺Ⅳ-5,随后与二硫化碳经过成环反应得到中间体磺胺巯基恶二唑Ⅳ-6。将中间体Ⅳ-6与分别一系列的卤代烃、卤代醇、卤代羧酸和苄卤等反应得到恶二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9。2.使用1H NMR、13C NMR、31P NMR、HRMS和/或X-ray单晶衍射等现代波谱手段证实了所有新制备的化合物的结构。3.研究了三个系列唑类磺胺新衍生物的抗菌活性:（a）咪唑磺胺类新衍生物Ⅱ-2–10中的部分化合物对测试的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示出良好的抗菌活性。其中氟苄衍生物Ⅱ-5d对于大肠杆菌显示出优良的抑制效果,最小抑菌浓度为2μg/m L,其抗菌能力是临床药物诺氟沙星的4倍,氯霉素的8倍。（b）噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-2–10中的部分化合物对测试的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示出相当甚至优于临床药物诺氟沙星的抗菌活性。苯甲酰磺胺衍生物Ⅲ-10c能够有效地抑制大多数所测试菌株的生长,尤其对鲍曼不动杆菌的抗菌效果最好,最小抑菌浓度为0.25μg/m L,其抗菌能力是临床药物诺氟沙星的16倍。（c）恶二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9能够选择性的抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生长。其中己基衍生物Ⅳ-8b对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为1μg/m L,其抗菌能力是临床药物诺氟沙星的16倍。4.探讨了三个系列唑类磺胺新衍生物的构效关系:（a）咪唑磺胺类新衍生物Ⅱ-2–10的构效关系研究发现,在咪唑中引入不饱和片段的引入有利于抑制微生物的生长,然而引入不同长度的烷基链的对生物活性没有积极的影响。除此之外,当咪唑被具有更大共轭体系的芳杂环取代后,目标化合物的抗菌活性有所降低。（b）噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-2–10的构效关系研究发现,炔基的引入对革兰氏阴性菌的生长抑制有积极作用,此外,乙酰基的引入提高了目标化合物的抗菌能力。（c）恶二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9的构效关系研究发现,在巯基恶二唑中引入己基可以显着改善目标分子的抗菌能力,然而延长或者缩短碳链都会降低抗菌活性。5.研究了三个系列高活性化合物的成药潜力:（a）咪唑磺胺类新衍生物Ⅱ-2–10中氟苄衍生物Ⅱ-5d能够在短时间内快速杀灭大肠杆菌,并且没有明显的耐药性诱导趋势。此外,该分子对人类正常肾上皮细胞293T和红细胞几乎没有损伤。（b）噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-2–10中苯甲酰衍生物Ⅲ-10c能够快速杀死鲍曼不动杆菌,并且没有明显的耐药性诱导趋势,而且对人类哺乳细胞几乎没有毒性。药物联用研究发现化合物Ⅲ-10c与诺氟沙星对于鲍曼不动杆菌的抑制具有协同作用。体外药代动力学研究发现该分子显示出良好的药代动力学性质和较高的口服生物利用度。（c）恶二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9中己基衍生物Ⅳ-8b对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌没有明显的耐药性,体外药代动力学研究发现化合物Ⅳ-8b在计算机模拟中具有可观的药代动力学特征和极好的药物相似性。6.初步探索了三个系列高活性化合物的抗菌作用机制:（a）氟苄衍生物Ⅱ-5d显示出良好的清除大肠杆菌生物膜的能力,还可以诱导活性氧的产生,对细菌细胞膜造成损伤,进而与脱氧核糖核酸形成稳定的Ⅱ-5d-DNA络合物,从而导致细菌死亡。分子模拟发现该化合物可以与二氢叶酸还原酶通过非共价键相互作用结合。（b）苯甲酰衍生物Ⅲ-10c能够清除鲍曼不动杆菌形成的生物膜,有助于耐药性的降低。化合物Ⅲ-10c能够有效破地坏细菌细胞膜,干扰乳酸脱氢酶的正常生理功能,从而导致细胞内蛋白质的泄漏。此外,该分子还可以诱导活性氧和活性氮的产生,使细胞内的氧化还原稳态受到破坏,进一步促进了鲍曼不动杆菌呼吸通路的失活和谷胱甘肽活性的降低,从而导致细菌的死亡。（c）己基衍生物Ⅳ-8b能够有效损伤耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的细胞膜,与脱氧核糖核酸发生相互作用,形成稳定的Ⅳ-8b-DNA络合物,这可能是细菌代谢失活的原因。此外,分子对接表明Ⅳ-8b与DNA拓扑异构酶Ⅳ发生氢键相互作用。本文共合成了82个化合物,其中新化合物67个,包括新目标化合物65个和新中间体2个。抗微生物活性实验发现部分目标化合物的抗菌效果优于临床药物诺氟沙星或者与之相当。成药性研究发现高活性化合物显示出低耐药性,低毒性、快速杀菌能力以及良好的药代动力学性质。初步的抗菌作用机制表明高活性分子能够破坏细菌细胞膜,引起细胞内蛋白质的泄漏,嵌入脱氧核糖核酸,造成细胞内氧化应激,导致细菌代谢失活。分子模拟研究发现高活性化合物可以与酶发生相互作用。这些结果表明高活性化合物值得作为抗菌候选药物进一步研究。
谢云鹏[8]（2021）在《咔唑类新化合物的设计合成及其抗菌作用研究》文中认为日益严重的抗生素耐药性已经严重威胁着人类和动物的健康。由于目前使用的药物在抗感染治疗方面越来越有限,因此需要开发具有新结构、新抗菌机制的抗菌药物。咔唑具有三环芳香杂原子骨架,广泛存在于多种具有药物活性天然物质中。咔唑的大共轭体系和强分子内电子转移能力使其在氢键的生成、静电相互作用等弱相互作用方面具有天然的优势,这同时也使咔唑类化合物在靶向包括DNA在内的多种酶或受体时具有高亲和力。此外,咔唑环易于被引入各种具有生物活性的官能团或药物片段来进行结构修饰,这使得咔唑类化合物在医药和有机合成领域的潜力被深入地挖掘。唑类抗微生物药物为人类及动植物的健康提供了重要保护。其中,恶二唑片段作为一类富电子芳香杂环化合物易于通过非共价相互作用与生物体内的酶和受体相结合,显示出丰富的生物活性和巨大的药用价值。鉴于此,本论文基于咔唑类化合物在国内外抗菌领域的研究现状,设计合成了3个系列咔唑类新抗菌化合物,研究了其抗细菌能力,探讨了构效关系,进一步研究了高活性化合物的成药性潜力,并初步探索了高活性分子的抗菌作用机制,研究工作总结如下:1.咔唑类新抗菌化合物的中间体及目标化合物的合成（a）咔唑-恶二唑类新抗菌化合物的设计合成:以9H-咔唑为起始原料,先与溴乙酸乙酯反应,再与水合肼反应得到咔唑酰肼中间体,最后在与氢氧化钾和二硫化碳反应,经酸化后得到所需的咔唑-恶二唑化合物。最后,通过引入烷基链、苄基卤化物、不饱和键和羰基片段对目标化合物进行进一步的结构修饰。（b）咔唑-恶二唑醚类新抗菌化合物的设计合成:（1）以4-羟基咔唑为起始原料,先进行羟基的烷基化反应后,在按照前述步骤进行咔唑-恶二唑类化合物的制备;（2）以4-羟基咔唑为起始原料,先在低温条件下与溴乙酸乙酯进行羟基烷基化反应,随后在咔唑的9-位进行烷基化反应,最后经前述步骤制备得到咔唑-恶二唑类化合物;（3）以4-羟基咔唑为起始原料,与氯乙腈进行氧烷基化反应,再进行N烷基化反应,最后与叠氮化钠和五水硫酸铜反应制备得到咔唑-四唑类化合物;（4）以靛红为起始原料,与氨基硫脲反应制备得到咔唑类似物5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚,在经过巯基烷基化/N烷基化反应,随后按照前述步骤制备得到5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚-恶二唑化合物。（c）咔唑-甲硝唑类新抗菌化合物的设计合成:以4-羟基咔唑为起始原料,与环氧氯丙烷反应制备得到关键中间体4-（环氧乙烷-2-基甲氧基）-9H-咔唑,然后与唑类化合物进行开环反应制备得到咔唑-唑醇类化合物。2.所有新制备的化合物使用1H NMR、13C NMR和HRMS的等现代波谱手段进行结构确证。3.咔唑类新化合物的抗细菌能力研究（a）在咔唑-恶二唑类新化合物中,部分新化合物对测试的革兰阳性菌和革兰阴性菌显示出良好的抗菌活性,其中咔唑-恶二唑类化合物Ⅱ-13a–g对金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 29213和金黄色葡萄球菌ATCC 25923具有良好的抑制活性,优于临床药物诺氟沙星。（b）在咔唑-恶二唑醚类新化合物中,部分新化合物对测试的革兰阳性菌和革兰阴性菌显示出良好的抑制活性,其中咔唑-恶二唑Ⅲ-5g、Ⅲ-5i–k、Ⅲ-16a–c和咔唑-四唑化合物Ⅲ-23b–c对铜绿假单胞菌ATCC 27853具有良好的生物活性。（c）在咔唑-甲硝唑类新化合物中的,部分化合物对测试的革兰阳性菌和革兰阴性菌显示出一定的抑制活性体,尤其是2-甲基-5-硝基咪唑醇衍生物Ⅳ-3c对MRSA、粪肠球菌、大肠杆菌、大肠杆菌25922和铜绿假单胞菌的抑制活性优于临床药物诺氟沙星。4.咔唑类新化合物的构效关系研究对于咔唑-恶二唑类化合物,其抗菌活性与巯基的存在紧密相关,即当巯基不被取代时,该类化合物具有优异的抗菌活性,否则其活性便会丧失;在保持巯基存在的情况下,对咔唑环进行结构修饰是改善其抗菌活性的有效途径;咔唑骨架在该类化合物中的地位是不可被替代的。5.高活性化合物的成药性研究（a）在咔唑-恶二唑类新化合物系列Ⅱ中,咔唑-恶二唑Ⅲ-13a对金黄色葡萄球菌ATCC 29213的耐药诱导趋势低于临床药物诺氟沙星,并具有快速杀菌的作用,对正常细胞和血红细胞具有低的细胞毒性和溶血毒性。（b）咔唑-恶二唑醚类新化合物系列Ⅲ中,咔唑-恶二唑化合物Ⅲ-5i–k和Ⅲ-16b–c在对MRSA的细菌敏感性评估中优于万古霉素和新生霉素,丙烯基修饰的咔唑-恶二唑化合物Ⅲ-5g和咔唑-四唑化合物Ⅲ-23b–c对正常细胞和血红细胞具有低的细胞毒性。对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制行为研究表明,咔唑-恶二唑化合物Ⅲ-5g、Ⅲ-5i、Ⅲ-5k咔唑-四唑化合物Ⅲ-23c除对MRSA具有抑制能力外,还具有杀菌能力。（c）在咔唑-甲硝唑类新化合物系列Ⅳ中,咔唑-硝基咪唑醇化合物Ⅳ-3c对粪肠球菌的耐药诱导能力低于临床药物诺氟沙星,并且高活性化合物Ⅳ-3c显示出基于人类肠道吸收和胃肠道肠道吸收的可变渗透率,其口服生物利用度也与临床药物诺氟沙星相当。6.初步探讨了高活性化合物的抗菌机制:（a）在咔唑-恶二唑类新化合物中,咔唑-恶二唑化合物II-13a可有效透过细胞膜,并可以破坏金黄色葡萄球菌ATCCC 29213的生物膜形成,嵌入DNA,还可以与金黄色葡萄球菌ATCC 29213的DNA促旋酶进行相互作用。（b）在咔唑-恶二唑醚类新化合物中,化合物Ⅲ-13b和Ⅲ-23b–c具有穿过铜绿假单胞菌外膜孔蛋白的结构优势。（c）在咔唑-甲硝唑类新化合物中,咔唑-硝基咪唑醇化合物Ⅳ-3c可与小牛胸腺DNA的发生相互作用,并具有嵌入DNA的结构优势。本论文累计共合成化合物183个,其中新化合物177个,包括新的中间体化合物102个,新目标化合物75个。发现了23个对革兰阳性和革兰阴性菌具有良好的抑制活性的新化合物,其中高活性化合物显示出低的耐药诱导趋势,并对正常细胞具有低毒性,进一步的抗菌机制探究表明,高活性化合物可以有效地穿过细胞膜,破坏细菌生物膜的形成,还可以与DNA发生相互作用,显示出优异的抗菌活性。因此,该项研究说明的咔唑类新化合物可望作为临床抗菌候选药物,值得进一步深入研究。
常梦宇[9]（2021）在《几种多功能无机光热纳米材料的设计合成及其在肿瘤治疗中的协同应用》文中指出光热治疗（PTT）作为一种时空可控的肿瘤治疗模式引起了相关领域科研人员的广泛关注。基于纳米技术的PTT利用光热转换试剂（PTAs）在近红外光（NIR）照射下将光能转换为热能,从而引发局部过热致使肿瘤消融,具有非侵入性、选择性高、成本低等优点,在癌症治疗领域已取得了令人瞩目的进展。现如今,高效且安全的纳米PTAs的研发已成为纳米PTT技术的核心科学问题。目前,已开发和应用的PTAs包括贵金属纳米材料、金属硫族化合物、二维材料、有机小分子和半导体聚合物等,在癌症治疗领域已展现出卓越的多功能诊疗应用前景。然而,由于在PTT治疗肿瘤的过程中,PTAs光热转换效率低、肿瘤积累量不足、对病灶周围正常组织和器官不可避免的热损伤、体内的长期滞留,以及治疗过程中肿瘤复发和转移、肿瘤耐热性、单一疗法治疗的局限性等因素的存在,使其在未来的临床转化中挑战与机遇并存。由此,针对这些由基础科研转向临床应用中面临的实际问题,本论文主要开展了以下研究工作:（1）尽管许多半导体纳米材料已展现出光热转换性能,但较低的光热转换效率限制了其进一步的临床应用。于此,为了提高稀土钒酸盐半导体（CeVO4、NdV04）的光热转换效率,我们构建了贵金属/半导体异质结纳米复合材料（CeVO4/Ag、NdVO4/Au）。由于在贵金属和半导体界面存在增强的局域表面等离子共振（LSPR）效应和丰富的电子跃迁途径,从而提高了稀土钒酸盐在可见光/近红外（Vis/NIR）区域的光学吸收,进而导致其光热转换效率和活性氧物种（ROS）产生能力得以提升。细胞和活体抗肿瘤实验表明,在808 nm激光器激发下,贵金属/半导体异质结结构可更显着地抑制原发恶性肿瘤的增长。（2）由于复杂的肿瘤微环境（TME）和远端转移病灶的存在,使得基于高光热转换效率PTAs的单一 PTT难以彻底治愈癌症,同时第一近红外生物窗口的激发光源限制了 PTT临床应用的拓展性。于此,我们制备了载有葡萄糖氧化酶（GOx）的Cu2MoS4（CMS）纳米酶的多功能级联生物反应器。CMS在第二近红外生物窗口具有强吸收,1064 nm激光激发下可产生显着的PTT和光动力治疗（PDT）效果。CMS中存在的Cu+/Cu2+和Mo4+/Mo6+两对氧化还原电对使其可与过氧化氢反应产生显着的化学动力学（CDT）疗效。同时,CMS具有酶活性,可缓解肿瘤组织乏氧,并消耗肿瘤中过表达的GSH以增强动力学治疗效果。CMS纳米酶中载入的GOx,可极大程度地消耗肿瘤内部的葡萄糖,产生协同的饥饿治疗效果。该纳米药物在结合CTLA4抗体进行免疫治疗时,可以有效地切除原发肿瘤,并且抑制癌症转移。CMS@GOx作为一种具有酶活性的疫苗类纳米治疗剂实现了光热/光动力/化学动力学/饥饿/免疫的高效联合治疗。（3）PTAs在体内循环至病灶过程中会在正常组织及病灶周围组织处产生一定残留,而当激光透过正常组织照射病灶时会在残留PTAs的部位产生热损伤。因此,构建一种TME激活的PTAs使其只在肿瘤病灶部位具有光热性能,从而可避免PTT对正常组织的损害。在这里,我们针对结直肠肿瘤的弱酸性和内源性H2S过表达的TME构建了核壳结构的Cu2O@CaCO3可分解代谢纳米体系以实现激活型协同治疗。酸性分解的CaCO3作为保护壳层,可避免Cu2O在到达结直肠肿瘤病灶之前被正常组织的内源性H2S磺化。当Cu2O@CaCO3到达结直肠肿瘤病灶时,CaCO3保护壳层在酸性TME下分解并释放钙离子。随后,暴露的Cu2O与过表达的内源性H2S反应生成超小尺寸的Cu31S16。其可实现1064 nm近红外光激发的PTT（辅以PDT/CDT/钙超载治疗）,对结直肠原位肿瘤具备良好的清除效果。治疗后,超小Cu31S16可通过肾脏过滤系统通过尿液代谢至体外,避免了无机纳米颗粒在体内长期滞留造成的危害。进一步结合CD47检查点封锁,通过重新编程促肿瘤生长的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）为杀伤肿瘤的M1 TAMs,免疫抑制肿瘤微环境可被有效逆转,从而启动T细胞调节的免疫响应,有效地抑制了浸润性肿瘤和远端次级肿瘤的生长。因此,结直肠癌TME激活的Cu2O@CaCO3可实现精准高效的“刺激响应”结直肠癌治疗。（4）在PTT过程中,为了完全消融肿瘤,癌变肿瘤处温度往往要被提高到50℃以上。如此高的温度虽然可以消融肿瘤,但对周围临近的正常组织和器官也造成了不可避免的损伤。为了解决这一问题,研究人员试图利用低温PTT（38-43℃）诱导癌细胞死亡。然而,由于癌细胞可激活自身保护通路,如过表达的热休克蛋白（HSPs）,迅速修复弱热造成的细胞损伤,低温PTT的治疗效果并不理想。因此,采用合适的治疗温度,使PTT效率最大化,同时使健康组织和器官损伤最小化,对未来的临床转化是极其必要的。在这里,我们报道了基于Pd单原子纳米酶（SAzyme）的铁死亡促进的低温热疗。由于Pd SAzyme可100%利用Pd原子催化中心,其具有卓越的过氧化物酶（POD）和谷胱甘肽氧化物酶（GSHOx）活性。同时,在整个近红外区域都有强吸收的Pd SAzyme可实现1064 nm近红外光激发的PTT。由于POD和GSHOx酶活性,Pd SAzyme可高效地造成细胞内·OH的积累和GPX4蛋白酶的失活,因此导致铁死亡的发生。在铁死亡过程中产生的大量的脂质过氧化物（LPO）和ROS可有效消除HSPs,使Pd SAzyme调控的低温PTT可显着地消融恶性肿瘤。该项研究阐明了铁死亡对低温热疗的促进作用,为癌症PTT提供了有效、安全的策略,并为后续温度可控的低温PTT提供了新的研究思路。
钟云霜[10]（2021）在《一类含氟抗肿瘤铂（Ⅳ）配合物的合成、表征及活性研究》文中研究指明铂类抗肿瘤药物是目前用于癌症治疗的重要临床药物。然而,由于铂类药物的抗癌化疗特异性较差,存在严重的副作用和耐药性限制其临床推广。因此,研发具有良好的治疗效果、较低的毒副作用和克服耐药性的铂药是铂类抗肿瘤药物筛选的一个焦点。动力学惰性的Pt（Ⅳ）配合物可在体内经谷胱甘肽和抗坏血酸还原为具有毒性的Pt（Ⅱ）配合物。Pt（Ⅳ）配合物含有可调节铂药的还原动力学、亲脂性、肿瘤选择性等特性的两个轴向配体和限制与体内生物分子在到达靶点之前的相互作用的中心配位饱和的化学结构,可减少有关的副反应和副作用的产生。生物素主要通过在多种癌细胞中过表达的钠依赖多维生素转运体（SMVT）被癌细胞吸收。生物素偶联的药物递送体系不仅增加了药物的细胞摄取,而且可以将药物更安全、靶向的递送到肿瘤组织中。在新药设计上,生物活性分子氟化是一种成熟的策略,以提高药物疗效、生物半衰期和生物吸收。含氟药物分子可以通过氟原子合理取代氢原子或官能团来调节酸度和亲脂性,以及控制构象偏差,最终可能会导致药理特性的改善,例如脂溶性、溶解度,药代动力学参数,生物利用度等。因此,为了改进经典铂类抗肿瘤药物的缺陷,我们综合Pt（Ⅳ）配合物、引入含氟基团的优良特性,利用生物素作为主动靶向基团,合成了一类含氟的、抗肿瘤的Pt（Ⅳ）配合物S1-S7。首先,我们通过铂含量的测定、核磁共振氢谱、红外光谱、质谱的表征确定了新型Pt（Ⅳ）配合物S1-S7的结构。然后,通过体外细胞活性实验评估了S1-S7在5种肿瘤细胞系SW480（人结直肠癌细胞）、HCT116（人结直肠癌细胞）、MCF-7（人乳腺癌细胞）、A549（人非小细胞肺癌细胞）、Hep G2（人肝癌细胞）的细胞活性。MTT试验结果表明:（1）Pt（Ⅳ）配合物S5-S7的细胞毒活性优于S1-S4的细胞毒活性,可能由于S5-S7配合物轴向键接的是氯。轴向为氯时比为羟基更容易被还原,且相对容易被还原的化合物越容易与DNA结合,增加其抗肿瘤活性。（2）Pt（Ⅳ）配合物S6在SW480、HCT116和Hep G2癌细胞系上均具有优于顺铂和甲啶铂的细胞活性。我们推测氟原子和生物素配体的引入具有增加其抗肿瘤活性的潜力。（3）Pt（Ⅳ）配合物S6具有优于S5和S7的细胞活性,可能由于S6的离去基团为草酸。草酸配体与铂单元具有中等程度螯合强度,即进入肿瘤细胞后,相对更易于解离为二价铂离子,与DNA形成加合物,从而增加其抗肿瘤活性。综上所述,本文设计合成得到的含氟四价铂配合物S6是一个具有继续研究价值的抗肿瘤铂先导化合物。
二、二甲基甲酰胺在体内吸收、代谢和排泄规律（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、二甲基甲酰胺在体内吸收、代谢和排泄规律（论文提纲范文）
（1）老药二次研发策略在抗疟疾和抗罕见病结膜黑色素瘤新药研发中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 绪论 老药新用与老药二次研发简介 |
| 第一部分 基于Quisinostat的新型抗疟疾衍生物设计合成与活性研究 |
| 第1章 前言 |
| 1.1 疟疾及其危害 |
| 1.2 疟原虫及其生命周期 |
| 1.2.1 疟原虫在人体内的发育阶段 |
| 1.2.2 疟原虫在按蚊体内的发育阶段 |
| 1.3 疟疾防治药物的历史与现状 |
| 1.4 耐药疟疾的威胁 |
| 1.5 抗疟疾临床候选新药研究概况 |
| 1.6 抗疟疾新药开发面临的问题与对策 |
| 1.7 本团队拟解决的主要问题及研究思路 |
| 第2章 HDAC抑制剂在抗疟疾研究中的应用 |
| 2.1 疟原虫HDAC表观遗传学研究的重要性 |
| 2.2 恶性疟原虫HDAC的分类及生理功能 |
| 2.3 抗疟疾HDAC抑制剂研究进展 |
| 2.3.1 异羟肟酸类HDAC抑制剂 |
| 2.3.2 其它种类HDAC抑制剂 |
| 2.4 抗疟疾HDAC抑制剂的优势与不足 |
| 2.5 新型抗疟疾HDAC抑制剂Quisinostat的发现 |
| 2.6 本论文的研究目标与思路 |
| 第3章 衍生物的设计与合成 |
| 3.1 前期研究进展 |
| 3.2 衍生物设计思路 |
| 3.3 衍生物的合成 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 衍生物的体内外生物活性研究 |
| 4.1 Linker衍生物A1～A6的红内期体外抗疟疾活性与细胞毒性 |
| 4.2 衍生物B1～B39的红内期体外抗疟疾活性与细胞毒性 |
| 4.3 衍生物C1～C30的红内期体外抗疟疾活性与细胞毒性 |
| 4.4 衍生物的构效关系总结 |
| 4.4.1 衍生物构效关系总论 |
| 4.4.2 Linker衍生物A1～A6的构效关系 |
| 4.4.3 CAP衍生物B1～B39与C1～C30的构效关系 |
| 4.5 衍生物体外代谢稳定性评价 |
| 4.6 衍生物B35和B39的小鼠急性毒性评估 |
| 4.7 衍生物红内期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.7.1 B35与B39红内期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.7.2 A2、C9与C14～C17红内期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.7.3 红内期体内药效实验小结 |
| 4.8 衍生物肝期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.8.1 B35与B39的肝期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.8.2 C9的肝期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.9 衍生物小鼠体内药代性质评价 |
| 4.10 衍生物抑制多重抗性疟疾临床虫株活性评价 |
| 4.11 衍生物红内期时期特异性抗疟疾性质评价 |
| 4.12 本章小结 |
| 第5章 衍生物抑制恶性疟原虫与人源HDAC活性研究 |
| 5.1 衍生物抑制PfHDAC活性研究 |
| 5.2 PfHDAC1/2基因条件性敲减虫株的构建 |
| 5.3 衍生物抑制PfHDAC1活性研究 |
| 5.4 衍生物对人源HDAC的抑制作用 |
| 5.5 本章小结 |
| 第6章 实验部分 |
| 6.1 化合物的合成与表征 |
| 6.2 疟原虫相关药效与机制测试 |
| 6.2.1 恶性疟原虫的培养 |
| 6.2.2 化合物红内期体外杀虫活性测试 |
| 6.2.3 化合物细胞毒性测试 |
| 6.2.4 化合物肝微粒体代谢测试 |
| 6.2.5 体内药效实验中化合物溶液的配置 |
| 6.2.6 化合物红内期体内杀虫活性测试 |
| 6.2.7 化合物肝期体内杀虫活性测试 |
| 6.2.8 化合物红内期时期特异性抗疟疾药效实验 |
| 6.2.9 RSA测试 |
| 6.2.10 流式细胞计数 |
| 6.2.11 Western Blot实验 |
| 6.2.12 PfHDAC1/2敲减虫株的构建及化合物抑制活性测试 |
| 6.2.13 化合物体外抑制重组人源HDAC活性测试 |
| 6.2.14 化合物体外抑制重组PfHDAC1活性测试 |
| 6.2.15 化合物药代动力学性质测试 |
| 6.2.16 统计分析 |
| 第二部分 普罗帕酮抗罕见病结膜黑色素瘤新用途衍生物的设计合成与活性研究 |
| 第1章 前言 |
| 1.1 罕见病CM及其临床预后情况 |
| 1.2 CM的分子生物学研究进展 |
| 1.3 CM临床治疗研究进展 |
| 1.3.1 CM传统治疗方法 |
| 1.3.2 CM的潜在疗法 |
| 1.4 CM治疗药物(孤儿药)研发的困境 |
| 1.5 本团队拟解决的主要问题及研究思路 |
| 第2章 普罗帕酮抗结膜黑色素瘤新用途的发现 |
| 2.1 新型抗CM化合物普罗帕酮的发现 |
| 2.2 普罗帕酮的临床用途、老药二次研发现状及其抗CM研究潜力 |
| 2.3 本论文的研究目标与思路 |
| 第3章 衍生物的设计、合成与体外活性研究 |
| 3.1 衍生物的设计 |
| 3.2 衍生物的合成 |
| 3.3 衍生物的体外抑制CM细胞增殖活性与细胞毒性研究 |
| 3.4 衍生物构效关系小结 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 实验部分 |
| 4.1 化合物的合成与表征 |
| 4.2 化合物体外抑制细胞增殖活性测试 |
| 全文总结与展望 |
| 参考文献 |
| 缩略词中英对照表 |
| 博士就读期间发表文章 |
| 博士就读期间申请专利 |
| 致谢 |
（2）淫羊藿黄酮及其结构修饰物的药代动力学研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 甲基化淫羊藿素的合成与纯化 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 第二部分 大鼠血浆中淫羊藿素及其衍生物浓度的UHPLC-TSQ-MS/MS测定方法的建立与确证 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 小结 |
| 第三部分 淫羊藿素及其衍生物在大鼠体内的药代动力学研究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 第四部分 淫羊藿素及其衍生物的组织分布与排泄研究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 综述 淫羊藿素药代动力学研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（3）新型稠杂环类尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂的设计、合成与活性评价（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 第一节 痛风及高尿酸血症 |
| 1. 痛风及高尿酸血症现状 |
| 2. 痛风及高尿酸血症的发病机制 |
| 第二节 抗痛风药物的分类及研究进展 |
| 1. 痛风急性期治疗药物 |
| 2. 痛风慢性期治疗药物 |
| 3. 中药天然产物 |
| 第三节 尿酸转运蛋白1(URAT1)及其抑制剂 |
| 1. URAT1简介 |
| 2. 临床研究阶段的URAT1抑制剂 |
| 3. 临床前URAT1抑制剂研究进展 |
| 4. URAT1抑制剂的构效关系 |
| 5. 本课题研究的意义 |
| 第二章 新型稠杂环类URAT1抑制剂的设计、合成与活性评价 |
| 第一节 新型稠杂环类URAT1抑制剂的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 1. 实验仪器与试剂 |
| 2. 目标化合物的合成路线 |
| 3. 目标化合物的合成与表征 |
| 4. 合成实验讨论及代表化合物波谱解析 |
| 第三节 目标化合物的体外URAT1抑制活性评价 |
| 1. 测试原理 |
| 2. 实验仪器与材料 |
| 3. 测试方法 |
| 4. 数据处理 |
| 5. 活性结果与讨论 |
| 第四节 目标化合物的体外GLUT9抑制活性评价 |
| 1. 测试原理 |
| 2. 实验仪器与材料 |
| 3. 测试方法 |
| 4. 数据处理 |
| 5. 活性结果与讨论 |
| 第五节 目标化合物的体内降血尿酸活性评价 |
| 1. 测试原理 |
| 2. 材料与方法 |
| 第六节 目标化合物的理化性质预测及毒性初步评价 |
| 1.目标化合物的理化性质预测 |
| 2. 目标化合物的毒性初步评价 |
| 第三章 总结与展望 |
| 第一节 总结 |
| 1. 新型稠杂环类URAT1抑制剂的设计、合成与活性研究 |
| 2. 论文不足之处 |
| 第二节 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间科研及奖励情况 |
| 附录 部分化合物图谱 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（4）基于二氢卟吩骨架的新型小分子光敏剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 肿瘤光动力治疗与二氢卟吩类光敏剂的研究进展 |
| 一、肿瘤光动力治疗概述 |
| 二、肿瘤光动力治疗的药理作用机制 |
| 三、肿瘤光动力治疗的缺陷 |
| 四、光敏剂概述 |
| 五、上市及处于临床试验阶段的二氢卟吩类光敏剂 |
| (一)他拉泊芬钠 |
| (二)替莫泊芬 |
| (三)维替泊芬 |
| (四)帕利泊芬 |
| (五)HPPH |
| (六)锡乙基初紫红素 |
| (七)Redaporfin |
| 六、第三代二氢卟吩类光敏剂 |
| (一)生物分子偶联二氢卟吩类光敏剂 |
| (二)靶向药物或其药效团偶联二氢卟吩类光敏剂 |
| (三)抗体偶联二氢卟吩类光敏剂 |
| (四)高分子材料装载的二氢卟吩类光敏剂 |
| 七、二氢卟吩类光敏剂介导的光动力治疗与其他肿瘤治疗方式联用 |
| (一)与化学治疗联用 |
| (二)与放射治疗联用 |
| (三)作为手术治疗的辅助疗法 |
| (四)与免疫治疗联用 |
| (五)与光热治疗联用 |
| 八、总结与展望 |
| 九、参考文献 |
| 第二章 二氢卟吩e_4醚类氨基酸类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、化学合成 |
| (一)中间体二氢卟吩e_4的合成 |
| (二)二氢卟吩e_4氨基酸类目标化合物的合成 |
| (三)二氢卟吩e_4醚类目标化合物的合成 |
| (四)二氢卟吩e_4醚类氨基酸类目标化合物的合成 |
| 三、光物理化学性质 |
| 四、目标化合物体外抗肿瘤活性评价 |
| 五、高活性化合物14b在B16-F10细胞内的定位 |
| 六、高活性化合物14b提升A549细胞ROS水平 |
| 七、高活性化合物14b诱导A549细胞凋亡 |
| 八、高活性化合物14b诱导B16-F10细胞自噬 |
| 九、高活性化合物14b对A549细胞周期的阻滞作用 |
| 十、高活性化合物14b的体内抗肿瘤活性研究 |
| 十一、小结 |
| 十二、实验部分 |
| (一)化学实验部分 |
| (二)光物理化学性质实验 |
| (三)体外抗肿瘤活性及机制实验 |
| (四)体内抗肿瘤活性实验 |
| 十三、参考文献 |
| 第三章 ABCG2 介导的光敏分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 第一节 伊马替尼与达沙替尼抑制ABCG2 介导的肿瘤多药耐药的初步研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、伊马替尼与达沙替尼的体外抗肿瘤活性 |
| 三、伊马替尼与达沙替尼增强HepG2细胞对二氢卟吩e_6的敏感性 |
| 四、伊马替尼与达沙替尼对HepG2细胞中ABCG2蛋白表达量的影响 |
| 五、伊马替尼与达沙替尼对HepG2细胞中ABCG2蛋白细胞内定位的影响 |
| 六、伊马替尼与达沙替尼对HepG2细胞中ATP酶活性影响 |
| 七、伊马替尼与达沙替尼对二氢卟吩e_6在HepG2 细胞中蓄积的影响 |
| 八、小结 |
| 九、实验部分 |
| (一)体外抗肿瘤活性测试 |
| (二)Western Blot |
| (三)免疫荧光 |
| (四)ATP酶活性检测 |
| (五)化合物在细胞内的蓄积 |
| 十、参考文献 |
| 第二节 ABCG2 介导的光敏分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、化学合成 |
| (一)A类目标光敏分子的合成 |
| (二)B类目标光敏分子的合成 |
| (三)目标高分子前药的合成 |
| 三、光物理化学性质 |
| 四、目标高分子胶束的体外表征 |
| 五、目标化合物体外抗肿瘤活性评价 |
| 六、高活性化合物29b的水溶性与稳定性 |
| 七、高活性化合物29b对 HepG2细胞中ABCG2蛋白表达量的影响 |
| 八、HepG2细胞中光敏分子的外排 |
| 九、高活性化合物29b在HepG2细胞内的定位 |
| 十、高活性化合物29b提升HepG2细胞ROS水平 |
| 十一、高活性化合物29b诱导HepG2细胞凋亡 |
| 十二、高活性化合物29b诱导HepG2细胞自噬 |
| 十三、高活性化合物29b对HepG2细胞周期的阻滞作用 |
| 十四、高活性化合物29b的体内抗肿瘤活性研究 |
| 十五、小结 |
| 十六、实验部分 |
| (一)化学实验部分 |
| (二)光物理化学性质实验 |
| (三)高分子体外表征实验 |
| (四)体外抗肿瘤活性及机制实验 |
| (五)体内抗肿瘤活性实验 |
| 十七、参考文献 |
| 第四章 刺激响应型光化疗双模抗肿瘤分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 第一节 刺激响应型药物释放系统在肿瘤治疗中的应用 |
| 一、肿瘤微环境中的内源性刺激因素 |
| 二、刺激响应型药物释放系统 |
| (一)pH响应型药物释放系统 |
| (二)氧化还原响应型药物释放系统 |
| (三)酶响应型药物释放系统 |
| (四)低氧响应型药物释放系统 |
| (五)光响应型药物释放系统 |
| (六)温度响应型药物释放系统 |
| (七)磁场响应型药物释放系统 |
| 三、回顾与展望 |
| 四、参考文献 |
| 第二节 刺激响应型光化疗双模抗肿瘤分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 一、设计思想 |
| 二、化学合成 |
| (一)基于酰腙键的光化疗双模抗肿瘤目标分子的合成 |
| (二)基于二硫键的光化疗双模抗肿瘤目标分子的合成 |
| (三)不含刺激响应Linker的光化疗双模抗肿瘤目标分子的合成 |
| 三、光物理化学性质 |
| 四、目标化合物的体外释放研究 |
| (一)色谱条件的确定 |
| (二)5-氟尿嘧啶在弱酸性条件下的体外释放 |
| (三)SAHA和西达本胺在高GSH条件下的体外释放 |
| 五、目标化合物体外抑酶及抗肿瘤活性评价 |
| 六、高活性化合物36a对B16-F10细胞中乙酰化组蛋白表达量的影响 |
| 七、高活性化合物32与36a提升B16-F10细胞ROS水平 |
| 八、高活性化合物32、36a及43a诱导B16-F10细胞凋亡 |
| 九、高活性化合物32、36a与43a对B16-F10细胞周期的阻滞作用 |
| 十、高活性化合物36a的体内抗肿瘤活性研究 |
| 十一、小结 |
| 十二、实验部分 |
| (一)化学实验部分 |
| (二)光物理化学性质实验 |
| (三)体外释放实验 |
| (四)体外抑酶、抗肿瘤活性及机制实验 |
| (五)体内抗肿瘤活性实验 |
| 十三、参考文献 |
| 全文总结 |
| 在读期间以第一作者发表论文情况 |
| 致谢 |
| 附录 |
（5）正电子显像剂11C-Fethypride化学合成、放射性标记及在帕金森氏病的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 正电子放射性药物 |
| 1.2.1 正电子核素 |
| 1.2.2 正电子核素的特点 |
| 1.2.3 正电子核素种类 |
| 1.2.4 正电子放射性药物特点及分类 |
| 1.3 正电子放射性药物的合成 |
| 1.3.1 前体化合物的设计 |
| 1.3.2 前体化合物的合成 |
| 1.3.3 放射性标记 |
| 1.4 正电子发射断层显像(PET/CT) |
| 1.4.1 PET/CT的成像原理 |
| 1.4.2 PET/CT的临床应用 |
| 1.5 正电子放射性药物在帕金森氏病的应用 |
| 1.5.1 帕金森氏病(Parkinson's disease,PD) |
| 1.5.2 诊断帕金森氏病的正电子显像剂 |
| 1.6 立题依据 |
| 第二章 ~(11)C-Fethypride前体化合物的合成 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 methyl 4-(allyloxy)-3-methoxybenzoate(1)的合成 |
| 2.2.3 methyl 3-allyl-4-hydroxy-5-methoxybenzoate (2)的合成 |
| 2.2.4 3-allyl-4-hydroxy-5-methoxybenzoic acid (3)的合成 |
| 2.2.5 3-allyl-N-((1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl)-4-hydroxy-5-methoxybenzamide(4)的合成 |
| 2.2.6 (S)-3-allyl-N-((1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl)-4, 5-dimethoxybenzamide(5)的合成 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 ~(11)C-Fethypride放射性标记和质量控制 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 放射性标记方法 |
| 3.2.3 ~(11)C-Fethypride放射性合成因素分析 |
| 3.2.4 ~(11)C-Fethypride质量控制(Quality Control)方法 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 放射性标记 |
| 3.3.2 ~(11)C-Fethypride放射性合成因素分析 |
| 3.3.3 生物学鉴定 |
| 3.3.4 讨论 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 ~(11)C-Fethypride的生物学分布和药代动力学 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 ~(11)C-Fethypride脂溶性测定 |
| 4.2.3 急性毒性实验 |
| 4.2.4 ~(11)C-Fethypride在大鼠体内的生物学分布 |
| 4.2.5 ~(11)C-Fethypride在大鼠脑组织生物学分布 |
| 4.2.6 ~(11)C-Fethypride药代动力学实验 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 ~(11)C-Fethypride脂溶性测定 |
| 4.3.2 急性毒性实验 |
| 4.3.3 ~(11)C-Fethypride在大鼠体内的生物学分布 |
| 4.3.4 ~(11)C-Fethypride在大鼠脑组织的生物学分布 |
| 4.3.5 ~(11)C-Fethypride药代动力学 |
| 4.3.6 讨论 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 帕金森氏病大鼠模型PET/CT显像与生物学研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 实验材料 |
| 5.2.2 帕金森氏病大鼠模型的建立 |
| 5.2.3 PET/CT扫描 |
| 5.2.4 帕金森氏病大鼠LncRNA HOTAIR表达与PET/CT显像相关性研究 |
| 5.2.5 PET/CT显像对红曲霉素治疗帕金森氏病大鼠的疗效评价研究 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 帕金森氏病大鼠建模结果 |
| 5.3.2 PET/CT扫描结果 |
| 5.3.3 帕金森氏病大鼠LncRNA HOTAIR表达与PET/CT显像相关性研究 |
| 5.3.4 PET/CT显像对红曲霉素治疗帕金森氏病大鼠的疗效评价研究 |
| 5.3.5 讨论 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间发表文章 |
| 致谢 |
（6）基于肾脏中胶原脯氨酰-4-羟化酶的抗纤维化药物的设计与合成（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 注释表 |
| 第1章 引言 |
| 1.1 胶原蛋白与胶原脯氨酰-4-羟化酶(Collagen prolyl 4-hydroxylase,C-P4H) |
| 1.1.1 胶原蛋白的结构 |
| 1.1.2 胶原蛋白的分泌与C-P4H的关系 |
| 1.2 C-P4H的结构与功能 |
| 1.2.1 C-P4H的结构 |
| 1.2.2 C-P4H的功能 |
| 1.3 C-P4H的羟基化机制 |
| 1.4 C-P4H与疾病的关系 |
| 1.4.1 C-P4H与纤维化疾病的关系 |
| 1.4.2 C-P4H与癌症的关系 |
| 1.5 C-P4H抑制剂研究进展 |
| 1.5.1 α-酮戊二酸类C-P4H抑制剂 |
| 1.5.2 金属离子类C-P4H抑制剂 |
| 1.5.3 金属螯合剂类C-P4H抑制剂 |
| 1.5.4 基质类C-P4H抑制剂 |
| 1.5.5 其它类C-P4H抑制剂 |
| 1.6 肾靶向给药方式 |
| 1.6.1 肾靶向药物的意义 |
| 1.6.2 肾靶向策略 |
| 1.7 课题研究内容与意义 |
| 第2章 4-甲氧基-2,2’-联吡啶类衍生物的设计、合成与细胞活性筛选 |
| 2.1 4-甲氧基-2,2’-联吡啶类衍生物的设计 |
| 2.2 4-甲氧基-2,2’-联吡啶类衍生物合成路线的设计与选择 |
| 2.2.1 4-甲氧基-2’2-联吡啶类衍生物的合成方法分析 |
| 2.2.2 目标化合物的合成路线设计 |
| 2.3 实验结果与讨论 |
| 2.3.1 5-((苄氧基)羰基)-4'-甲氧基-5'-(甲氧基羰基)-[2,2'-联吡啶]-1-氧化物的合成研究 |
| 2.3.2 4'-甲氧基-5'-(甲氧基羰基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸衍生物的合成 |
| 2.3.3 细胞和阳性对照药的选择 |
| 2.3.4 4-甲氧基-2,2’-联吡啶类化合物体外抗纤维化活性评价实验结果 |
| 2.4 本章小结 |
| 2.5 实验部分 |
| 2.5.1 仪器与试剂 |
| 2.5.2 合成部分 |
| 2.5.3 化合物生物活性体外筛选方法 |
| 第3章 2-(2-吡啶基)嘧啶类衍生物的设计、合成与细胞活性筛选. |
| 3.1 2-(2-吡啶基)嘧啶类衍生物的设计 |
| 3.2 2-(2-吡啶基)嘧啶类衍生物的合成路线 |
| 3.3 实验结果与讨论 |
| 3.3.1 2-氰基吡啶-5-甲酸乙酯的合成研究 |
| 3.3.2 1,2,3-三嗪-5-羧酸苄酯的合成研究 |
| 3.3.3 2-(2-吡啶)嘧啶骨架衍生物的合成 |
| 3.3.4 细胞和阳性对照药的选择 |
| 3.3.5 2-(2-吡啶基)嘧啶类化合物体外抗纤维化活性评价实验结果 |
| 3.4 本章小结 |
| 3.5 实验部分 |
| 3.5.1 仪器与试剂 |
| 3.5.2 合成部分 |
| 3.5.3 化合物生物活性体外筛选方法 |
| 第4章 咪唑并萘啶类衍生物的设计、合成与细胞活性筛选 |
| 4.1 咪唑并萘啶类衍生物的设计 |
| 4.2 咪唑并萘啶类衍生物合成路线的设计与选择 |
| 4.2.1 咪唑并萘啶类衍生物的合成方法分析 |
| 4.2.2 目标化合物的合成路线设计 |
| 4.3 实验结果与讨论 |
| 4.3.1 8-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的合成研究 |
| 4.3.2 8-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸苄酯的合成研究 |
| 4.3.3 8-(乙氧基羰基)-7-氧代-7,10-二氢咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶-3-羧酸衍生物的合成研究 |
| 4.3.4 细胞和阳性对照药的选择 |
| 4.3.5 咪唑并萘啶类化合物体外抗纤维化活性评价实验结果 |
| 4.4 本章小结 |
| 4.5 实验部分 |
| 4.5.1 仪器与试剂 |
| 4.5.2 合成部分 |
| 4.5.3 化合物生物活性体外筛选方法 |
| 第5章 化合物3-12q与3-12u的抗纤维化机制研究 |
| 5.1 实验材料 |
| 5.2 化合物的选择 |
| 5.3 化合物3-12q和3-12u的C-P4H活性研究 |
| 5.3.1 C-P4H抑制活性测试实验方法 |
| 5.3.2 C-P4H抑制活性测试实验结果分析 |
| 5.4 化合物3-12q和3-12u体外抑制总胶原蛋白活性研究 |
| 5.4.1 天狼猩红染色实验方法 |
| 5.4.2 天狼猩红染色实验结果分析 |
| 5.5 化合物3-12q和3-12u体外抑制胶原蛋白Ⅰ活性研究 |
| 5.5.1 体外抑制胶原蛋白I活性评价方法 |
| 5.5.2 体外抑制胶原蛋白Ⅰ活性评价结果分析 |
| 5.6 本章小结 |
| 第6章 肾靶向载体连接片段的设计、合成与体外释放 |
| 6.1 肾靶向载体结构片段的设计 |
| 6.2 肾靶向C-P4H抑制剂的合成 |
| 6.2.1 肾靶向谷氨酰胺载体结构片段的合成 |
| 6.2.2 化合物的选择与三个肾靶向C-P4H抑制剂的合成路线 |
| 6.3 体外释放及稳定性试验 |
| 6.3.1 体外释放及稳定性实验方法 |
| 6.3.2 体外释放及稳定性结果分析 |
| 6.4 本章小结 |
| 6.5 实验部分 |
| 6.5.1 仪器与试剂 |
| 6.5.2 合成部分 |
| 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 作者简介及科研成果 |
| 感谢 |
（7）唑类磺胺新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究（论文提纲范文）
| 符号说明 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 磺胺类化合物抗微生物研究新进展及论文选题 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 磺胺类化合物在抗细菌领域的新进展 |
| 1.2.1 磺酰胺基端的修饰 |
| 1.2.2 苯胺基端的修饰 |
| 1.2.3 磺酰胺基端与苯胺基端的共同修饰 |
| 1.3 磺胺类化合物在抗真菌领域的新进展 |
| 1.4 磺胺类化合物在抗结核领域的新进展 |
| 1.5 磺胺类化合物在抗病毒领域的新进展 |
| 1.6 本章小结 |
| 1.7 论文选题思想 |
| 第二章 咪唑磺胺类新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 设计思想 |
| 2.3 实验部分 |
| 2.3.1 实验仪器与试剂 |
| 2.3.2 目标化合物及其中间体的合成 |
| 2.3.3 抗菌活性实验 |
| 2.3.4 杀菌动力学实验 |
| 2.3.5 耐药性实验 |
| 2.3.6 生物膜清除实验 |
| 2.3.7 细胞膜去极化实验 |
| 2.3.8 细胞外膜破坏实验 |
| 2.3.9 细胞内膜破坏实验 |
| 2.3.10 活性氧实验 |
| 2.3.11 活性分子Ⅱ-5d与小牛胸腺DNA的相互作用实验 |
| 2.3.12 活性分子Ⅱ-5d与吖啶橙的竞争实验 |
| 2.3.13 分子对接研究 |
| 2.3.14 溶血实验 |
| 2.3.15 细胞毒性实验 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 合成 |
| 2.4.2 抗菌活性 |
| 2.4.3 杀菌动力学 |
| 2.4.4 耐药性 |
| 2.4.5 生物膜清除 |
| 2.4.6 细胞膜去极化 |
| 2.4.7 细胞外膜破坏 |
| 2.4.8 细胞内膜损伤 |
| 2.4.9 活性氧实验 |
| 2.4.10 氟苄衍生物Ⅱ-5d与 DNA的相互作用 |
| 2.4.11 氟苄衍生物Ⅱ-5d与二氢叶酸还原酶的相互作用 |
| 2.4.12 溶血实验 |
| 2.4.13 细胞毒性 |
| 2.4.14 咪唑磺胺类化合物的生物化学综述 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 噻唑磺胺类新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 设计思想 |
| 3.3 实验部分 |
| 3.3.1 实验仪器与试剂 |
| 3.3.2 目标化合物的合成 |
| 3.3.3 抗菌活性实验 |
| 3.3.4 杀菌动力学实验 |
| 3.3.5 细菌耐药性实验 |
| 3.3.6 细菌生物膜清除实验 |
| 3.3.7 细胞膜去极化实验 |
| 3.3.8 细胞外膜破坏实验 |
| 3.3.9 细胞内膜破坏实验 |
| 3.3.10 活性氧测试实验 |
| 3.3.11 分子对接研究 |
| 3.3.12 溶血实验 |
| 3.3.13 细胞毒性 |
| 3.3.14 乳酸脱氢酶活性测试实验 |
| 3.3.15 蛋白质泄露实验 |
| 3.3.16 活性氮测试实验 |
| 3.3.17 谷胱甘肽活性测试实验 |
| 3.3.18 代谢活性测试实验 |
| 3.3.19 药物联用 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 合成 |
| 3.4.2 结构分析 |
| 3.4.3 杀菌动力学 |
| 3.4.4 细菌耐药性 |
| 3.4.5 细菌生物膜清除实验 |
| 3.4.6 细胞膜破坏实验 |
| 3.4.7 乳酸脱氢酶活性实验 |
| 3.4.8 苯甲酰衍生物Ⅲ-10c与乳酸脱氢酶的相互作用 |
| 3.4.9 蛋白质泄露 |
| 3.4.10 细胞内活性物质的评估 |
| 3.4.11 谷胱甘肽活性实验 |
| 3.4.12 细胞代谢活性实验 |
| 3.4.13 诺氟沙星与苯甲酰衍生物Ⅲ-10c的药物联用 |
| 3.4.14 溶血活性 |
| 3.4.15 细胞毒性 |
| 3.4.16 体外药代动力学研究 |
| 3.4.17 噻唑磺胺类化合物的生物化学综述 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 恶二唑磺胺类新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 设计思想 |
| 4.3 实验部分 |
| 4.3.1 实验仪器与试剂 |
| 4.3.2 目标化合物及中间体的合成 |
| 4.3.3 抗菌活性实验 |
| 4.3.4 细菌耐药性研究 |
| 4.3.5 细胞内膜破坏实验 |
| 4.3.6 化合物Ⅳ-8b与 DNA的相互作用 |
| 4.3.7 化合物Ⅳ-8b与吖啶橙的竞争实验 |
| 4.3.8 代谢活性研究 |
| 4.3.9 分子模拟研究 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 合成 |
| 4.4.2 抗菌活性研究 |
| 4.4.3 耐药性研究 |
| 4.4.4 细胞内膜破坏 |
| 4.4.5 化合物Ⅳ-8b与小牛胸腺DNA的相互作用研究 |
| 4.4.6 代谢活性研究 |
| 4.4.7 化合物Ⅳ-8b与拓扑异构酶Ⅳ的相互作用 |
| 4.4.8 体外药代动力学研究 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 研究工作总结 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录:代表性化合物谱图 |
| 基金支持 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 研究成果 |
（8）咔唑类新化合物的设计合成及其抗菌作用研究（论文提纲范文）
| 符号说明 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 咔唑类化合物药物化学研究新进展及论文选题 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 咔唑类化合物作为抗细菌药物的研究 |
| 1.3 咔唑类化合物作为抗真菌药物的研究 |
| 1.4 咔唑类化合物作为抗癌药物的研究 |
| 1.5 咔唑类化合物作为其他药物 |
| 1.6 本章小结 |
| 1.7 论文选题思想 |
| 第2章 咔唑-恶二唑新化合物的设计合成及其抗菌作用研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 设计思想 |
| 2.3 实验部分 |
| 2.3.1 实验仪器与试剂 |
| 2.3.2 中间体及目标化合物的合成 |
| 2.3.3 抗细菌活性研究 |
| 2.3.4 细菌敏感性评估 |
| 2.3.5 杀菌动力学实验 |
| 2.3.6 溶血毒性实验 |
| 2.3.7 细胞毒性实验 |
| 2.3.8 生物膜破坏实验 |
| 2.3.9 细胞膜通透性实验 |
| 2.3.10 化合物与小牛胸腺DNA相互作用实验 |
| 2.3.11 化合物与DNA促旋酶的对接模拟 |
| 2.3.12 量子化学计算 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 合成方法 |
| 2.4.2 抗细菌活性研究 |
| 2.4.3 细菌敏感性评估 |
| 2.4.4 杀菌动力学实验 |
| 2.4.5 溶血毒性实验 |
| 2.4.6 细胞毒性实验 |
| 2.4.7 生物膜破坏实验 |
| 2.4.8 高活性化合物Ⅱ-13a与小牛胸腺DNA的相互作用 |
| 2.4.9 高活性化合物Ⅱ-13a与DNA促旋酶的对接模拟 |
| 2.4.10 量子化学计算 |
| 2.4.11 咔唑-恶二唑类新抗菌化合物的构效关系总结 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 咔唑-恶二唑醚类新化合物的设计合成及抗菌作用研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 设计思想 |
| 3.3 实验部分 |
| 3.3.1 实验仪器与试剂 |
| 3.3.2 中间体及目标化合物的合成 |
| 3.3.3 对MRSA的抑制行为研究 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 合成方法 |
| 3.4.2 抗细菌活性研究 |
| 3.4.3 细菌敏感性评估 |
| 3.4.4 对MRSA的抑制行为研究 |
| 3.4.5 毒性评估 |
| 3.4.6 铜绿假单胞菌外膜孔蛋白的对接模拟 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 咔唑-甲硝唑类新化合物的设计合成及其抗菌作用研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 设计思想 |
| 4.3 实验部分 |
| 4.3.1 实验仪器与试剂 |
| 4.3.2 中间体及目标化合物的合成 |
| 4.3.3 体外药代动力学研究 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 合成方法 |
| 4.4.2 抗细菌活性研究 |
| 4.4.3 细菌敏感性评估 |
| 4.4.4 化合物与小牛胸腺DNA的相互作用研究 |
| 4.4.5 体外药代动力学研究 |
| 4.4.6 化合物与DNA的对接模拟 |
| 4.5 本章小结 |
| 第5章 总结与展望 |
| 5.1 主要工作总结 |
| 5.1.1 中间体及目标化合物的合成 |
| 5.1.2 咔唑类新化合物的抗细菌活性研究 |
| 5.1.3 咔唑类新化合物的构效关系研究 |
| 5.1.4 咔唑类新化合物的成药性研究 |
| 5.1.5 咔唑类新化合物的抗菌机制研究 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录:代表性化合物的波谱 |
| 基金支持 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 硕士期间的研究成果 |
（9）几种多功能无机光热纳米材料的设计合成及其在肿瘤治疗中的协同应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 光热治疗 |
| 1.2.1 热疗温度的选择与调控 |
| 1.2.2 光学治疗窗口 |
| 1.2.3 光热转换原理 |
| 1.3 光热转换试剂 |
| 1.3.1 贵金属材料 |
| 1.3.2 过渡金属硫属化合物 |
| 1.3.3 碳基材料 |
| 1.3.4 二维材料 |
| 1.3.5 有机小分子 |
| 1.3.6 半导体聚合物 |
| 1.4 基于PTT的协同治疗 |
| 1.4.1 PTT协同化学治疗 |
| 1.4.2 PTT协同放射治疗 |
| 1.4.3 PTT协同光动力治疗 |
| 1.4.4 PTT协同化学动力学治疗 |
| 1.4.5 PTT协同热动力疗法 |
| 1.4.6 PTT协同纳米酶治疗 |
| 1.4.7 PTT协同基因治疗 |
| 1.4.8 PTT协同免疫治疗 |
| 1.4.9 PTT协同多模态治疗 |
| 1.5 本论文的研究意义和主要内容 |
| 第2章 实验试剂、仪器及数据分析方法 |
| 2.1 实验试剂 |
| 2.2 实验仪器 |
| 2.3 数据分析 |
| 第3章 稀土钒酸盐/贵金属异质结纳米材料的增强抗肿瘤光热治疗 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 CeVO_4/Ag的合成 |
| 3.2.2 NdVO_4/Au的合成 |
| 3.2.3 纳米复合物的光热效果 |
| 3.2.4 纳米复合物的光热转换效率 |
| 3.2.5 ·O_2~-检测 |
| 3.2.6 ·OH检测 |
| 3.2.7 细胞培养 |
| 3.2.8 细胞相容性 |
| 3.2.9 细胞毒性 |
| 3.2.10 动物肿瘤模型 |
| 3.2.11 肿瘤治疗实验 |
| 3.2.12 体内、体外光热成像 |
| 3.2.13 体内、体外光声成像 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 CeVO_4/Ag的表征 |
| 3.3.2 NdVO_4/Au的表征 |
| 3.3.3 材料的光热和光动力性能 |
| 3.3.4 细胞相容性及细胞毒性评估 |
| 3.3.5 光热/光声双模态成像 |
| 3.3.6 活体光学治疗抑瘤效果评估 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 基于Cu_2MoS_4多功能级联生物反应器的抗肿瘤协同治疗 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 合成Cu_2O纳米球 |
| 4.2.2 合成PEG修饰的Cu_2MoS_4(CMS) |
| 4.2.3 合成PEG修饰的CMS@GOx |
| 4.2.4 氧气检测 |
| 4.2.5 谷胱甘肽(GSH)消耗检测 |
| 4.2.6 羟基自由基(·OH)检测 |
| 4.2.7 过氧化氢(H_2O_2)检测 |
| 4.2.8 超氧阴离子自由基(·O_2~-)检测 |
| 4.2.9 CMS光热转换效率 |
| 4.2.10 细胞培养 |
| 4.2.11 细胞内氧气检测 |
| 4.2.12 细胞内GSH检测 |
| 4.2.13 细胞内ROS检测 |
| 4.2.14 细胞相容性 |
| 4.2.15 细胞毒性 |
| 4.2.16 树突细胞(DCs)体外刺激实验 |
| 4.2.17 活体实验 |
| 4.2.18 CD4和CD8T淋巴细胞检测 |
| 4.2.19 细胞因子检测 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 材料的合成与表征 |
| 4.3.2 材料的酶活性与光控性能 |
| 4.3.3 材料的TME响应性与细胞毒性评估 |
| 4.3.4 体外树突细胞成熟检测 |
| 4.3.5 体内双边肿瘤治疗 |
| 4.3.6 肺转移模型构建及治疗 |
| 4.4 小结 |
| 第5章 结直肠肿瘤微环境激活Cu_2O@CaCO_3体系的协同肿瘤治疗 |
| 5.1 前言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 Cu_2O的合成 |
| 5.2.2 Cu_2O@CaCO_3的合成 |
| 5.2.3 Cu_2O@CaCO_3@HA的合成 |
| 5.2.4 pH触发的Ca~(2+)释放 |
| 5.2.5 Cu_2O的硫化 |
| 5.2.6 Cu_2O硫化后的吸收 |
| 5.2.7 Cu_2O硫化后的光热效果 |
| 5.2.8 ~1O_2和·OH的ESR测试 |
| 5.2.9 细胞培养 |
| 5.2.10 MTT测试 |
| 5.2.11 巨噬细胞极化 |
| 5.2.12 小鼠体内生物分布和新陈代谢 |
| 5.2.13 体内光热效果 |
| 5.2.14 溶血实验 |
| 5.2.15 体内协同治疗和抗肿瘤效果 |
| 5.2.16 抗肿瘤免疫远位治疗效果 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 材料的合成与表征 |
| 5.3.2 CCH的分解及体内新陈代谢 |
| 5.3.3 Cu_(31)S_(16)的光转换性能和酶活性 |
| 5.3.4 细胞层面抗癌效果 |
| 5.3.5 巨噬细胞调控能力 |
| 5.3.6 体内光热成像和抗肿瘤效果 |
| 5.3.7 免疫激活检测 |
| 5.3.8 远位肿瘤治疗效果 |
| 5.4 小结 |
| 第6章 基于单原子Pd纳米酶的铁死亡诱导低温光热抗肿瘤治疗 |
| 6.1 前言 |
| 6.2 实验部分 |
| 6.2.1 计算方法 |
| 6.2.2 数据分析 |
| 6.2.3 PEG修饰的PdSAzyme的合成 |
| 6.2.4 光热活动和光热转换效率 |
| 6.2.5 POD模拟的酶活性和动力学分析 |
| 6.2.6 GSHOx模拟的酶活性和动力学分析 |
| 6.2.7 细胞培养 |
| 6.2.8 MTT实验 |
| 6.2.9 细胞成像 |
| 6.2.10 细胞内GSH检测 |
| 6.2.11 免疫印迹分析 |
| 6.2.12 生物透射电子显微镜(Bio-TEM)成像 |
| 6.2.13 动物模型 |
| 6.2.14 体内抗肿瘤效果 |
| 6.2.15 肿瘤组织分析 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 材料的合成与表征 |
| 6.3.2 Pd SAzyme的光活性和酶活性 |
| 6.3.3 Pd SAzyme的POD和GSHOx酶活性原理 |
| 6.3.4 铁死亡促进PTT的机制 |
| 6.3.5 Pd SAzyme体内抗肿瘤效果及机理研究 |
| 6.4 小结 |
| 第7章 总结与展望 |
| 7.1 工作总结 |
| 7.2 工作展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在读期间发表的学术论文与取得的其他研究成果 |
| 个人简历 |
（10）一类含氟抗肿瘤铂（Ⅳ）配合物的合成、表征及活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 经典铂类药物的研究进展 |
| 1.2 四价铂配合物的概述 |
| 1.2.1 增加肿瘤选择性的四价铂配合物 |
| 1.2.2 克服耐药性的四价铂配合物 |
| 1.2.3 减少全身性毒性的四价铂配合物 |
| 1.2.4 靶向肿瘤微环境的四价铂配合物 |
| 1.2.5 四价铂配合物的被动靶向 |
| 1.3 氟化药物作用优势 |
| 1.4 本论文设计思路与选题意义 |
| 第二章 一类含氟抗肿瘤铂(Ⅳ)配合物合成、表征及活性研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验仪器和试剂 |
| 2.2.1 实验仪器 |
| 2.2.2 实验试剂 |
| 2.3 合成步骤 |
| 2.3.1 制备三氯氨铂酸钾 |
| 2.3.2 合成Pt(Ⅱ)中间体 |
| 2.3.3 氧化Pt(Ⅱ)中间体 |
| 2.3.4 合成Pt(Ⅳ)中间体 |
| 2.3.5 合成生物素琥珀酰亚胺酯(Biotin-NHS酯) |
| 2.3.6 合成Pt(Ⅳ)配合物 |
| 2.4 Pt(Ⅳ)配合物的细胞活性研究 |
| 2.5 结果和讨论 |
| 2.5.1 合成与表征 |
| 2.5.2 细胞活性研究结果 |
| 第三章 结论与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录A 攻读硕士期间发表成果目录 |
| 附录B 配体及其目标铂配合物的原始谱图 |
四、二甲基甲酰胺在体内吸收、代谢和排泄规律（论文参考文献）
- [1]老药二次研发策略在抗疟疾和抗罕见病结膜黑色素瘤新药研发中的应用[D]. 李若曦. 华东理工大学, 2021(08)
- [2]淫羊藿黄酮及其结构修饰物的药代动力学研究[D]. 杨锋. 遵义医科大学, 2021
- [3]新型稠杂环类尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂的设计、合成与活性评价[D]. 董悦. 山东大学, 2021(12)
- [4]基于二氢卟吩骨架的新型小分子光敏剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 张星杰. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(01)
- [5]正电子显像剂11C-Fethypride化学合成、放射性标记及在帕金森氏病的应用[D]. 林秋玉. 吉林大学, 2021(01)
- [6]基于肾脏中胶原脯氨酰-4-羟化酶的抗纤维化药物的设计与合成[D]. 顾一飞. 吉林大学, 2021(01)
- [7]唑类磺胺新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究[D]. 王娟. 西南大学, 2021
- [8]咔唑类新化合物的设计合成及其抗菌作用研究[D]. 谢云鹏. 西南大学, 2021
- [9]几种多功能无机光热纳米材料的设计合成及其在肿瘤治疗中的协同应用[D]. 常梦宇. 中国科学技术大学, 2021(09)
- [10]一类含氟抗肿瘤铂（Ⅳ）配合物的合成、表征及活性研究[D]. 钟云霜. 昆明理工大学, 2021(01)